Osimertinib a Abemaciclib u EGFR mutantního nemalobuněčného karcinomu plic po rezistenci na osimertinib

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená histologie adenokarcinomu plic NSCLC.
• Nádor musí obsahovat aktivační mutaci EGFR (exon 21 L858R, delece exonu 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q).
• Pacient musí mít stadium IV, recidivující nebo metastatické onemocnění s onemocněním mutantu EGFR.
• Pacient musí mít progresivní onemocnění na nebo po osimertinibu (je povolen libovolný počet předchozích léčebných postupů).
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST verze 1.1
• Věk >18 let
• Stav výkonu ECOG ≤1
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se museli před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a randomizací (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii) je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
• Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní radioterapii, musí absolvovat a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.

Pacient má adekvátní orgánovou funkci pro všechna následující kritéria, jak je definováno níže.

Tabulka 1: Laboratorní hodnoty Pokyny pro stanovení adekvátní orgánové funkce Laboratorní hodnota Hematologické ANC 1,5 × 109/L Trombocyty 100 × 109/L Hemoglobin 8 g/dl Pacienti mohou dostávat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.

Celkový bilirubin v játrech 1,5 × ULN Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.

ALT a AST 3 × ULN Renální sérový kreatinin 1,5 × ULN

Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu.

• Negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před vstupem do studie.
• Muži a ženy v plodném věku musí před vstupem do studie souhlasit s metodami antikoncepce a pokračovat v nich po dobu 3 měsíců pro ženy a 6 měsíců pro muže po poslední dávce osimertinibu (podrobnosti budou předloženy ve skutečném protokolu) a oznámení PI, pokud dochází k těhotenství.
• Pacienti s mozkovými metastázami se mohou do této studie zapsat za předpokladu, že byli léčeni a zůstávají asymptomatičtí.
• Pacient je schopen polykat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie nebo jiná zkoumaná látka do tří týdnů před zahájením studijní léčby.
• Radioterapie během 4 týdnů před randomizací, s výjimkou následujících případů:
• Paliativní záření na cílové orgány jiné než hrudník nebo stereotaktická radioterapie hrudníku může být povoleno až 2 týdny před léčbou osimertinibem a abemaciclibem.
• Jednodávková paliativní léčba symptomatických metastáz mimo výše uvedenou dávku, která bude projednána se sponzorem před zařazením.
• Velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaná operace během plánovaného průběhu studie.
• Známá přecitlivělost na osimertinib nebo pomocnou látku kteréhokoli ze zkoušených léčiv.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných kardiovaskulárních abnormalit, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace NYHA 3, nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie, jak bylo stanoveno zkoušejícím. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, nechtějí abstinovat nebo používat vhodnou antikoncepci před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 28 dní po ukončení léčby. <Poznámka: u osimertinibu to musí být 28 dní, avšak u jiných léků to může být déle.
• Pacientky ve fertilním věku, které kojí nebo jsou těhotné nebo nepoužívají přijatelnou metodu antikoncepce, nebo neplánují pokračovat v používání této metody během studie a/nebo nesouhlasí s tím, že se podrobí těhotenskému testu požadovanému tímto protokolem.
• Předchozí nebo souběžné malignity na jiných místech, kromě účinně léčených nemelanomových kožních karcinomů, karcinomu in situ děložního čípku, duktálního karcinomu in situ nebo účinně léčeného zhoubného nádoru, který je v remisi déle než 3 roky a je považován za vyléčený.
• Známé již existující intersticiální plicní onemocnění (pacienti s předchozím intersticiálním plicním onemocněním vyvolaným zářením jsou povoleni za předpokladu, že nevyžadují aktivní léčbu a symptomy přisuzované intersticiální plicní chorobě vymizely).
• Jakákoli anamnéza nebo přítomnost špatně kontrolovaných gastrointestinálních poruch, které by mohly ovlivnit absorpci osimertinibu (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem a malabsorpce).
• Aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost HepB sAg a/nebo Hep B DNA), aktivní infekce hepatitidy C (definovaná jako přítomnost Hep C RNA) a/nebo známý nosič HIV.
• QTcF > 470 ms v průměru ze 3 záznamů EKG
• Leptomeningeální karcinomatóza.
• Pacienti s kontrolovanými metastázami do CNS jsou povoleni. Radioterapie nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS musí být dokončeny > 2 týdny před vstupem do studie. Pacienti musí být neurologicky stabilní, bez nových neurologických deficitů při klinickém vyšetření a bez nových nálezů na zobrazení CNS. Použití steroidů k ​​léčbě metastáz do CNS musí být ve stabilní dávce po dobu dvou týdnů před vstupem do studie.
• Pacient má již dříve vážný zdravotní stav, který by vylučoval účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo preexistující chronický stav vedoucí k průjmu 2. stupně nebo vyššímu na začátku).
• Pacient má aktivní bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například hepatitida B povrchový antigen pozitivní].
• Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
• Klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy a další vstup bude stanoven individuálně.
• Užívání léků nebo doplňků, o kterých je známo, že jsou hlavními induktory CYP3A4.
• Komorbidity nejsou omezeny na nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání; abnormality EKG včetně, ale bez omezení na uvedené, prodloužení QT; gastrointestinální onemocnění omezující absorpci perorálních léků; psychiatrická onemocnění a další sociální situace, které mohou omezovat účast a dodržování studie.
• Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 je zakázána