Infusions de cellules stromales mésenchymateuses chez les enfants atteints du syndrome inflammatoire multisystémique (MISTIC)
Une étude pilote de phase I sur l'innocuité des perfusions de cellules stromales mésenchymateuses allogéniques du tissu ombilical humain chez les enfants atteints du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude pilote de phase I, multisite, testera si les perfusions de CSM dérivées de tissu de cordon humain (hCT-MSC) sont sûres chez les enfants atteints du syndrome inflammatoire multisystémique (MIS-C).
La population à l'étude sera composée de six patients âgés de 18 à <21 ans avec une espérance de vie ≥ 72 heures et un MIS-C lié au COVID-19 qui est réfractaire au traitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV).
Le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) est un syndrome hyper-inflammatoire grave et nouvellement reconnu qui survient chez un petit nombre d'enfants, dont beaucoup sont à moins d'un mois environ de la guérison d'une infection au COVID-19. Bien que la présentation clinique varie, les patients concernés sont généralement des personnes auparavant en bonne santé âgées de moins de 21 ans. Les critères de diagnostic comprennent la fièvre, des signes d'inflammation en laboratoire et une atteinte multisystémique nécessitant une hospitalisation. Jusqu'à 75 % des patients présentent un élément de choc cardiogénique nécessitant une assistance inotrope, certains nécessitant également une intubation avec ventilation mécanique. Les traitements de soutien signalés comprenaient l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV), le tocilizumab, la méthylprednisolone et l'aspirine. Dans les cas limités signalés, jusqu'à 50 % des enfants atteints du MIS-C ont des anticorps anti-COVID-19 dans leur sang et peuvent ou non être positifs à la PCR sur un prélèvement nasal ou une culture de gorge. La maladie n'est pas complètement comprise, mais on pense actuellement, au moins en partie, qu'il s'agit d'une réponse hyper-immune à une récente infection au COVID-19.
Dans des expériences en laboratoire, il a été démontré que les MSC inhibent la prolifération des lymphocytes T et diminuent la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans les modèles animaux, jusqu'à 70 % des cellules infusées sont englouties par les macrophages pulmonaires, entraînant la sécrétion de molécules anti-inflammatoires par ces macrophages. Ces observations ont conduit à l'hypothèse que les CSM pourraient fonctionner à la fois par des mécanismes anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénératifs.
Au cours des derniers mois, les MSC ont été testés dans de petites cohortes de patients adultes atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë COVID-19 pour déterminer si la tempête de cytokines supposée causer cette complication pouvait être supprimée par les MSC. Les premiers résultats sont encourageants et des essais cliniques officiels sont en cours. En étendant ce travail à la population pédiatrique, l'hypothèse de cette étude est que la perfusion de hCT-MSC peut inverser l'état pro-inflammatoire chez les enfants atteints de MIS-C.
Il s'agit d'une étude pilote multisite sur 6 patients visant à tester si les perfusions de hCT-MSC sont sûres chez les patients pédiatriques atteints de MIS-C. Des informations seront également recueillies sur la durée et la gravité du syndrome inflammatoire multisystémique du participant. Les hCT-MSC seront fabriqués au Duke University Medical Center dans le Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory et expédiés congelés vers le site de traitement, où ils resteront stockés dans la phase vapeur d'azote liquide jusqu'au jour du dosage.
L'évaluation de base comprendra les signes vitaux (fréquence cardiaque, pression artérielle, température, fréquence respiratoire), échocardiogramme, ECG ou bande de télémétrie, typage HLA, Panel Reactive Antibody (anticorps anti-HLA), marqueurs inflammatoires, numération globulaire, chimie du sang, coagulation , et COVID-19 PCR et tests d'anticorps. Les patients recevront une dose de 2x10^6 hCT-MSC/kg. Les doses seront administrées les jours 1, 2, 3 et une quatrième dose facultative peut être administrée le jour 7 à la discrétion de l'investigateur et du médecin traitant. Avant la perfusion, des prémédications (Benadryl, Hydrocortisone, 0,5 mg/kg chacune) seront administrées. Les hCT-MSC seront administrés par voie intraveineuse pendant 30 à 60 minutes via une pompe à seringue. L'oxymétrie de pouls sera surveillée en continu tout au long de la perfusion et les fluides IV seront gérés par l'équipe soignante. Par la suite, le participant continuera d'être suivi dans son établissement de soins conformément aux normes institutionnelles. Les participants seront évalués par le personnel de l'étude le lendemain de la perfusion afin d'évaluer tout effet indésirable ou complication lié à la perfusion.
Le participant sera surveillé par le personnel de l'étude pour évaluer tout effet indésirable ou complication lié à la perfusion jusqu'à sa sortie. Un suivi supplémentaire aura lieu les jours 14, 28 et 90. Les tests de suivi comprendront une évaluation des événements indésirables ainsi que les tests effectués au départ (à l'exception du typage HLA et de la PCR COVID.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Emory University School of Medicine
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New York
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Westchester, New York, États-Unis, 10595
- New York Medical College, Westchester Medical Center (WMC)
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
- Duke University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge : 18 à <21 ans
Diagnostic : doit répondre à TOUS les critères ci-dessous pour le MIS-C lié au COVID-19, tels que définis par le CDC.
- Âge <21 ans
- Aucun autre diagnostic plausible
- Positif pour une infection actuelle ou récente au SRAS-CoV-2 ou une exposition au COVID-19 dans les 4 semaines précédant l'apparition des symptômes. L'exposition peut être mesurée par RT-PCR, sérologie, test d'antigène ou historique.
TOUS les symptômes cliniques suivants :
Fièvre ≥ 38,0 °C pendant ≥ 24 heures ou signalement d'une fièvre subjective persistant
- 24 heures
- Preuve d'inflammation en laboratoire, y compris, mais sans s'y limiter, un ou plusieurs des éléments suivants : une élévation de la CRP, de la VS, du fibrinogène, de la procalcitonine, du d-dimère, de la ferritine, de la LDH ou de l'IL-6 ; neutrophiles élevés, lymphocytes réduits, albumine faible
- Maladie cliniquement grave nécessitant une hospitalisation
- Atteinte multisystémique (≥2) d'organes :
I. Atteinte cardiovasculaire (N'IMPORTE QUEL des critères énumérés) :
- Dysrythmie cardiaque ou arythmie (REMARQUE : les patients présentant un intervalle QT prolongé ou des dys/arythmies instables ne sont pas éligibles)
- Fraction d'éjection 35%-<55%
- Œdème pulmonaire dû à une insuffisance cardiaque gauche
- Péricardite ou épanchement péricardique (ne nécessitant pas de drainage)
- Peptide natriurétique de type B (BNP) > 400 pg/mL
- Troponine élevée (basée sur la limite supérieure de la normale pour le laboratoire exécutant le test)
- Réception d'un vasopresseur ou d'un support vasoactif
II. Atteinte respiratoire (comprend N'IMPORTE QUEL des critères énumérés)
- Réception d'une ventilation mécanique ou de tout type d'oxygène supplémentaire (ou soutien accru pour les patients recevant une assistance respiratoire au départ)
- Infiltrats pulmonaires sur radiographie thoracique
- Infection des voies respiratoires inférieures
- Épanchement pleural (ne nécessitant pas de drain thoracique)
- Pneumothorax (ne nécessitant pas de drain thoracique)
III. Atteinte ophtalmologique
- Iritis ou uvéite
IV. Atteinte gastro-intestinale (comprend TOUS les critères énumérés)
- Nausées Vomissements
- Diarrhée
- Douleur abdominale
- Pancréatite (amylase et/ou lipase > 200 U/L ou résultats radiologiques)
- Hépatite (AST et/ou ALT > 500 U/L)
- Hydrops ou œdème de la vésicule biliaire
V. Atteinte hématologique (comprend N'IMPORTE QUEL des critères énumérés)
- Globules blancs totaux <4 x10^3/μL
- Anémie (hémoglobine <9 g/dL)
- Numération plaquettaire <150 000 /μL
- Hémolyse VI. Atteinte cutanéo-muqueuse (comprend N'IMPORTE QUEL des critères énumérés)
- Injection conjonctivale bilatérale
- Modifications de la muqueuse buccale
- Modifications des extrémités périphériques
- Éruption cutanée ou ulcères cutanés
- Orteils "COVID"
- Lèvres craquelées rouges gonflées
- Érythème des paumes ou des plantes
- Œdème des mains ou des pieds
- Desquamation péri-unguéale (ongles)
- Conjonctivite
- Gangrène périphérique
VII. Atteinte musculo-squelettique (comprend N'IMPORTE QUEL des critères énumérés)
- Atteinte d'arthrite ou d'arthralgie
- Myosite ou myalgie
- Traitement antérieur : doit avoir été traité par IgIV (dose cumulée maximale de 5 g/kg) 1 à 7 jours avant l'inscription. Les patients seront éligibles s'ils présentent des symptômes progressifs ≥ 24 heures après le début des IgIV ou une absence de réponse ≥ 48 heures après le début des IgIV. L'absence de réponse est définie comme l'incapacité à se sevrer des mesures de soins de soutien (c. vasopresseurs, ventilation mécanique, assistance en oxygène) ou absence d'amélioration des marqueurs inflammatoires.
- Traitement préalable avec des immunomodulateurs (par ex. tocilizumab, etc.) est autorisé en l'absence de réponse ou en cas de progression de la maladie 2 jours (48 heures) ou plus après le début de ce traitement.
- Espérance de vie ≥ 72 heures
- Consentement du représentant légal autorisé
Critère d'exclusion:
- Preuve d'immunodéficience acquise ou congénitale (due à un traitement immunosuppresseur, au VIH, à un traitement antérieur contre le cancer, etc.)
- Antécédents de cancer
- Antécédents de traitements antérieurs avec des CSM ou d'autres thérapies cellulaires
- Le patient est inscrit à tout autre essai clinique parrainé par l'IND pour le COVID-19
- Preuve de grossesse ou d'allaitement
- Le patient moribond ne devrait pas survivre > 24 heures
- Le patient reçoit une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO)
- Le patient a reçu une RCR pour cette condition
- Patients qui ont acquis un risque thrombotique en raison de COVID, par exemple, TEV, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne, ischémie d'un membre, ou sujets à des conditions thrombotiques, par exemple, mutations du facteur V Leiden, anticoagulant lupique, etc.
- Patients ayant des antécédents d'allergies au DMSO
Exclusions ECG : allongement de l'intervalle QT, modifications suggérant une ischémie myocardique, dys/arythmie cardiaque instable nécessitant une stabilisation médicale (c.
tachycardie supraventriculaire instable, tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire)
- Exclusions de l'échocardiogramme : Artère(s) coronarienne(s) dilatée(s) (score z > 2), anévrismes, ectasie, épanchement péricardique nécessitant un drainage ou anomalies focales de la paroi suggérant une ischémie myocardique
- Tube thoracique
- Dialyse simultanée
- Infection suspectée du SNC
- Bronchospasme sévère nécessitant des bronchodilatateurs continus
- Hémorragie pulmonaire
- Un diagnostic formel de la maladie de Kawasaki complète (KD).
- Défaut d'effectuer des tests PCR et sérologiques COVID-19 avant l'administration d'IgIV.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: perfusion hCT-MSC
Les doses seront administrées les jours 1, 2, 3 et une quatrième dose facultative peut être administrée le jour 7 à la discrétion de l'investigateur et du médecin traitant.
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Cellules stromales mésenchymateuses dérivées du tissu du cordon ombilical humain (hCT-MSC) : hCT-MSCs est un produit cellulaire allogénique fabriqué à partir de tissu de cordon ombilical donné qui est digéré et développé en culture, cryoconservé et mis en banque. Les doses contiennent 2x10^6 cellules/kg (jusqu'à une dose maximale de 100x10^6 cellules) diluées dans du plasmalyte-A avec 5 % de HSA jusqu'à un volume de 20 à 40 mL. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité du produit expérimental, hCT-MSC, réactions à la perfusion
Délai: 2 jours après la perfusion
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Incidence des réactions à la perfusion
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2 jours après la perfusion
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Sécurité du produit expérimental, hCT-MSC, événements indésirables associés
Délai: 90 jours après la perfusion initiale
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Incidence des réactions ultérieures attribuées au produit expérimental
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90 jours après la perfusion initiale
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Sécurité du produit expérimental, hCT-MSC, anticorps anti-HLA
Délai: de la première dose de MSC à 28 jours après la première dose
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Incidence de la formation de nouveaux anticorps anti-HLA après la perfusion par rapport aux taux de pré-perfusion.
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de la première dose de MSC à 28 jours après la première dose
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie
Délai: de la première dose de MSC à 28 jours après la première dose
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Taux de survie à 28 jours après la première dose de CSM
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de la première dose de MSC à 28 jours après la première dose
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Prise en charge des inotropes
Délai: de la première dose de MSC à 90 jours après la première dose
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Description de la durée du support inotrope après la première dose de CSM
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de la première dose de MSC à 90 jours après la première dose
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Sortie d'hôpital
Délai: de la première dose de MSC à 90 jours après la première dose
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Description du nombre de jours jusqu'à la sortie de l'hôpital à domicile
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de la première dose de MSC à 90 jours après la première dose
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Durée du séjour en soins intensifs
Délai: de la première dose de MSC à 90 jours après la première dose
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Description de la durée du séjour en soins intensifs
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de la première dose de MSC à 90 jours après la première dose
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anomalies cardiaques
Délai: de la première dose de MSC à 28 jours après la première dose
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Incidence des anomalies cardiaques au jour 28, définies comme des anomalies persistantes de l'ECG, de l'écho ou des marqueurs biochimiques (pro-BNP, troponine).
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de la première dose de MSC à 28 jours après la première dose
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00106044
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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