Infusiones de células estromales mesenquimales en niños con síndrome inflamatorio multisistémico (MISTIC)
Un estudio piloto de fase I sobre la seguridad de las infusiones de células estromales mesenquimales de tejido de cordón humano alogénico en niños con síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio piloto de fase I, multisitio, evaluará si las infusiones de MSC derivadas de tejido de cordón humano (hCT-MSC) son seguras en niños con síndrome inflamatorio multisistémico (MIS-C).
La población del estudio consistirá en seis pacientes de 18 a <21 años con una esperanza de vida ≥ 72 horas y MIS-C relacionado con COVID-19 que es refractario al tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIG).
El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C, por sus siglas en inglés) es un síndrome hiperinflamatorio grave, recientemente reconocido, que ocurre en un pequeño número de niños, muchos de los cuales se encuentran dentro de aproximadamente un mes de recuperarse de una infección por COVID-19. Si bien la presentación clínica varía, los pacientes afectados suelen ser personas previamente sanas que tienen menos de 21 años. Los criterios diagnósticos incluyen fiebre, evidencia de laboratorio de inflamación y compromiso multisistémico que requiere hospitalización. Hasta el 75% de los pacientes presentan un elemento de shock cardiogénico que requiere soporte inotrópico, y algunos también requieren intubación con ventilación mecánica. Los tratamientos de apoyo informados han incluido inmunoglobulina intravenosa (IVIG), tocilizumab, metilprednisolona y aspirina. En los casos limitados informados, hasta el 50 % de los niños con MIS-C tienen anticuerpos contra el COVID-19 en la sangre y pueden o no ser positivos mediante PCR en un hisopado nasal o un cultivo de garganta. La enfermedad no se comprende por completo, pero actualmente se cree, al menos en parte, que es una respuesta hiperinmune a una infección reciente por COVID-19.
En experimentos de laboratorio, se ha demostrado que las MSC inhiben la proliferación de células T y reducen la producción de citocinas proinflamatorias. En modelos animales, hasta el 70 % de las células infundidas son engullidas por macrófagos pulmonares, lo que lleva a la secreción de moléculas antiinflamatorias por parte de estos macrófagos. Estas observaciones han llevado a la hipótesis de que las MSC pueden funcionar a través de mecanismos antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos.
Durante los últimos meses, las MSC se han probado en pequeñas cohortes de pacientes adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda por COVID-19 para determinar si las MSC podrían suprimir la tormenta de citocinas que, según la hipótesis, causa esta complicación. Los primeros resultados son alentadores y se están realizando ensayos clínicos formales. Extendiendo este trabajo a la población pediátrica, la hipótesis de este estudio es que la infusión de hCT-MSC puede revertir el estado proinflamatorio en niños con MIS-C.
Este es un estudio piloto de 6 pacientes, multisitio, para probar si las infusiones de hCT-MSC son seguras en pacientes pediátricos con MIS-C. También se recopilará información sobre la duración y la gravedad del síndrome inflamatorio multisistémico del participante. Las hCT-MSC se fabricarán en el Centro Médico de la Universidad de Duke en el Laboratorio de Fabricación de Células GMP de Robertson y se enviarán congeladas al sitio de tratamiento, donde permanecerán almacenadas en la fase de vapor de nitrógeno líquido hasta el día de la dosificación.
La evaluación inicial incluirá signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura, frecuencia respiratoria), ecocardiograma, ECG o tira de telemetría, tipificación HLA, Panel de anticuerpos reactivos (anticuerpo anti-HLA), marcadores inflamatorios, hemogramas, química sanguínea, coagulación y pruebas de anticuerpos y PCR de COVID-19. Los pacientes recibirán una dosis de 2x10^6 hCT-MSC/kg. Las dosis se administrarán los días 1, 2, 3 y se podrá administrar una cuarta dosis opcional el día 7 a discreción del investigador y del médico tratante. Previamente a la infusión, se administrarán premedicaciones (Benadryl, Hidrocortisona, 0,5 mg/kg cada una). Las hCT-MSC se administrarán por vía intravenosa durante 30 a 60 minutos a través de una bomba de jeringa. La oximetría de pulso se controlará continuamente durante la infusión y el equipo de atención administrará los líquidos intravenosos. Posteriormente, el participante continuará siendo monitoreado en su entorno de atención según los estándares institucionales. Los participantes serán evaluados por el personal del estudio el día después de la infusión para evaluar cualquier reacción adversa o complicación relacionada con la infusión.
El participante será monitoreado por el personal del estudio para evaluar cualquier reacción adversa o complicación relacionada con la infusión hasta el alta. Se realizará un seguimiento adicional los días 14, 28 y 90. Las pruebas de seguimiento incluirán la evaluación de eventos adversos, así como las pruebas realizadas al inicio (con la excepción de la tipificación de HLA y la PCR de COVID).
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University School of Medicine
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New York
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Westchester, New York, Estados Unidos, 10595
- New York Medical College, Westchester Medical Center (WMC)
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad: 18 a <21 años
Diagnóstico: debe cumplir con TODOS los criterios a continuación para MIS-C relacionado con COVID-19 según lo definido por los CDC.
- Edad <21 años
- Sin diagnósticos plausibles alternativos
- Positivo para infección actual o reciente por SARS-CoV-2 o exposición a COVID-19 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los síntomas. La exposición se puede medir mediante RT-PCR, serología, prueba de antígeno o historial.
TODOS los siguientes síntomas clínicos:
Fiebre ≥38,0 grados C durante ≥24 horas o informe de fiebre subjetiva que dura
- 24 horas
- Evidencia de laboratorio de inflamación, que incluye, entre otros, uno o más de los siguientes: CRP, ESR, fibrinógeno, procalcitonina, dímero D, ferritina, LDH o IL-6 elevados; neutrófilos elevados, linfocitos reducidos, albúmina baja
- Enfermedad clínicamente grave que requiere hospitalización.
- Compromiso multisistémico (≥2) de órganos:
I. Compromiso cardiovascular (CUALQUIERA de los criterios enumerados):
- Disritmia o arritmia cardíaca (NOTA: los pacientes con intervalo QT prolongado o dis/arritmias inestables no son elegibles)
- Fracción de eyección 35%-<55%
- Edema pulmonar por insuficiencia cardiaca izquierda
- Pericarditis o derrame pericárdico (que no requiere drenaje)
- Péptido natriurético tipo B (BNP) >400 pg/mL
- Troponina elevada (basada en el límite superior de lo normal para el laboratorio que realiza el ensayo)
- Recepción de soporte vasopresor o vasoactivo
II. Compromiso respiratorio (incluye CUALQUIERA de los criterios enumerados)
- Recepción de ventilación mecánica o cualquier tipo de oxígeno suplementario (o mayor soporte para pacientes que reciben soporte respiratorio al inicio)
- Infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax
- Infección de las vías respiratorias bajas
- Derrame pleural (que no requiere tubo torácico)
- Neumotórax (que no requiere tubo torácico)
tercero Compromiso oftalmológico
- Iritis o uveítis
IV. Compromiso gastrointestinal (incluye CUALQUIERA de los criterios enumerados)
- Náuseas vómitos
- Diarrea
- Dolor abdominal
- Pancreatitis (amilasa y/o lipasa >200 U/L o hallazgos radiológicos)
- Hepatitis (AST y/o ALT >500 U/L)
- Hidropesía o edema de la vesícula biliar
V. Compromiso hematológico (incluye CUALQUIERA de los criterios enumerados)
- Glóbulos blancos totales <4 x10^3/μL
- Anemia (hemoglobina <9 g/dL)
- Recuento de plaquetas <150.000 /μL
- Hemólisis VI. Compromiso mucocutáneo (incluye CUALQUIERA de los criterios enumerados)
- Inyección conjuntival bilateral
- Cambios en la mucosa bucal
- Cambios en las extremidades periféricas
- Salpullido o úlceras en la piel
- dedos de los pies 'COVID'
- Labios agrietados rojos hinchados
- Eritema de palmas o plantas
- Edema de manos o pies
- Descamación periungueal (uñas)
- Conjuntivitis
- gangrena periférica
VIII. Compromiso musculoesquelético (incluye CUALQUIERA de los criterios enumerados)
- Compromiso de artritis o artralgia
- Miositis o mialgia
- Terapia previa: debe haber sido tratado con IVIG (dosis acumulada máxima de 5 g/kg) de 1 a 7 días antes de la inscripción. Los pacientes serán elegibles si tienen síntomas progresivos ≥24 horas después del inicio de IVIG o falta de respuesta ≥48 horas después del inicio de IVIG. La falta de respuesta se define como la incapacidad para abandonar las medidas de atención de apoyo (es decir, vasopresores, ventilación mecánica, soporte de oxígeno) o falta de mejoría en los marcadores inflamatorios.
- Tratamiento previo con inmunomoduladores (ej. tocilizumab, etc.) si no hubo respuesta o enfermedad progresiva 2 días (48 horas) o más después del inicio de esta terapia.
- Esperanza de vida ≥ 72 horas
- Consentimiento del representante legal autorizado
Criterio de exclusión:
- Evidencia de inmunodeficiencia adquirida o congénita (debido a terapia inmunosupresora, VIH, tratamiento previo para el cáncer, etc.)
- Historia del cáncer
- Antecedentes de tratamientos previos con MSC u otras terapias celulares
- El paciente está inscrito en cualquier otro ensayo clínico patrocinado por IND para COVID-19
- Evidencia de embarazo o lactancia.
- Paciente moribundo que no se espera que sobreviva > 24 horas
- El paciente está recibiendo oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO)
- El paciente recibió RCP por esta condición
- Pacientes que han adquirido riesgo trombótico debido a COVID, por ejemplo, TEV, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, isquemia de una extremidad o propensos a condiciones trombóticas, por ejemplo, mutaciones del Factor V Leiden, anticoagulante lúpico, etc.
- Pacientes con antecedentes de alergias al DMSO
Exclusiones de ECG: intervalo QT prolongado, cambios que sugieren isquemia miocárdica, dis/arritmia cardíaca inestable que requiere estabilización médica (es decir,
taquicardia supraventricular inestable, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular)
- Exclusiones del ecocardiograma: arteria(s) coronaria(s) dilatada(s) (puntuación z >2), aneurismas, ectasia, derrame pericárdico que requiere drenaje o anomalías focales de la pared sugestivas de isquemia miocárdica
- Tubo de cobre
- diálisis concurrente
- Sospecha de infección del SNC
- Broncoespasmo severo que requiere broncodilatadores continuos
- hemorragia pulmonar
- Un diagnóstico formal de la enfermedad de Kawasaki completa (KD).
- No realizar pruebas de serología y PCR de COVID-19 antes de la administración de IVIG.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: infusión de hCT-MSC
Las dosis se administrarán los días 1, 2, 3 y se podrá administrar una cuarta dosis opcional el día 7 a discreción del investigador y del médico tratante.
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Células del estroma mesenquimatoso derivadas del tejido del cordón umbilical humano (hCT-MSC): hCT-MSCs es un producto celular alogénico fabricado a partir de tejido de cordón umbilical donado que se digiere y expande en cultivo, se crioconserva y almacena. Las dosis contienen 2x10^6 células/kg (hasta una dosis máxima de 100x10^6 células) diluidas en plasmalyte-A con 5 % de HSA hasta un volumen de 20-40 ml. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad del producto en investigación, hCT-MSC, reacciones de infusión
Periodo de tiempo: 2 días después de la infusión
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Incidencia de reacciones a la infusión
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2 días después de la infusión
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Seguridad del producto en investigación, hCT-MSC, eventos adversos relacionados
Periodo de tiempo: 90 días después de la infusión inicial
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Incidencia de reacciones posteriores atribuidas al producto en investigación
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90 días después de la infusión inicial
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Seguridad del producto en investigación, hCT-MSC, anticuerpos anti-HLA
Periodo de tiempo: desde la primera dosis de MSC hasta 28 días después de la primera dosis
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Incidencia de formación de nuevos anticuerpos anti-HLA después de la infusión en comparación con los niveles previos a la infusión.
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desde la primera dosis de MSC hasta 28 días después de la primera dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia
Periodo de tiempo: desde la primera dosis de MSC hasta 28 días después de la primera dosis
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Tasa de supervivencia a los 28 días después de la primera dosis de MSC
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desde la primera dosis de MSC hasta 28 días después de la primera dosis
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Soporte inotrópico
Periodo de tiempo: desde la primera dosis de MSC hasta 90 días después de la primera dosis
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Descripción de la duración del soporte inotrópico después de la primera dosis de MSC
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desde la primera dosis de MSC hasta 90 días después de la primera dosis
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Alta hospitalaria
Periodo de tiempo: desde la primera dosis de MSC hasta 90 días después de la primera dosis
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Descripción del número de días hasta el alta hospitalaria a domicilio
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desde la primera dosis de MSC hasta 90 días después de la primera dosis
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Duración de la estancia en la UCI
Periodo de tiempo: desde la primera dosis de MSC hasta 90 días después de la primera dosis
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Descripción de la duración de la estancia en la UCI
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desde la primera dosis de MSC hasta 90 días después de la primera dosis
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anomalías cardíacas
Periodo de tiempo: desde la primera dosis de MSC hasta 28 días después de la primera dosis
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Incidencia de anomalías cardíacas al día 28, definidas como anomalías persistentes en ECG, Eco o marcadores bioquímicos (pro-BNP, troponina).
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desde la primera dosis de MSC hasta 28 días después de la primera dosis
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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- Pro00106044
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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