Infusionen mesenchymaler Stromazellen bei Kindern mit entzündlichem Multisystemsyndrom (MISTIC)
Eine Phase-I-Pilotstudie zur Sicherheit von Infusionen allogener mesenchymaler Stromazellen aus menschlichem Nabelschnurgewebe bei Kindern mit multisystemischem Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C)
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese Pilotstudie der Phase I an mehreren Standorten wird testen, ob Infusionen von MSCs aus menschlichem Nabelschnurgewebe (hCT-MSC) bei Kindern mit entzündlichem Multisystemsyndrom (MIS-C) sicher sind.
Die Studienpopulation besteht aus sechs Patienten im Alter von 18 bis <21 Jahren mit einer Lebenserwartung von ≥ 72 Stunden und COVID-19-bedingtem MIS-C, das auf eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) nicht anspricht.
Das Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C) ist ein neu erkanntes, schwerwiegendes, hyperinflammatorisches Syndrom, das bei einer kleinen Anzahl von Kindern auftritt, von denen sich viele innerhalb von etwa einem Monat von einer COVID-19-Infektion erholen. Während das klinische Erscheinungsbild variiert, handelt es sich bei den betroffenen Patienten typischerweise um zuvor gesunde Personen, die jünger als 21 Jahre sind. Die diagnostischen Kriterien umfassen Fieber, Labornachweise einer Entzündung und Multisystembeteiligung, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen. Bis zu 75 % der Patienten weisen einen kardiogenen Schock auf, der eine inotrope Unterstützung erfordert, wobei einige auch eine Intubation mit mechanischer Beatmung benötigen. Zu den berichteten unterstützenden Behandlungen gehörten intravenöses Immunglobulin (IVIG), Tocilizumab, Methylprednisolon und Aspirin. In den wenigen gemeldeten Fällen haben bis zu 50 % der Kinder mit MIS-C Antikörper gegen COVID-19 im Blut und können bei einem Nasenabstrich oder einer Rachenkultur PCR-positiv sein oder nicht. Die Krankheit ist unvollständig verstanden, es wird jedoch derzeit angenommen, dass sie zumindest teilweise eine Hyperimmunreaktion auf eine kürzlich erfolgte COVID-19-Infektion ist.
In Laborexperimenten wurde gezeigt, dass MSCs die T-Zell-Proliferation hemmen und die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen verringern. In Tiermodellen werden bis zu 70 % der infundierten Zellen von Lungenmakrophagen verschlungen, was zur Sekretion von entzündungshemmenden Molekülen durch diese Makrophagen führt. Diese Beobachtungen haben zu der Hypothese geführt, dass MSCs sowohl über entzündungshemmende, immunmodulierende als auch über regenerative Mechanismen wirken könnten.
In den letzten Monaten wurden MSCs in kleinen Kohorten erwachsener Patienten mit akutem COVID-19-Atemnotsyndrom getestet, um festzustellen, ob der Zytokinsturm, von dem angenommen wird, dass er diese Komplikation verursacht, durch MSCs unterdrückt werden könnte. Erste Ergebnisse sind ermutigend, und formelle klinische Studien sind im Gange. Bei der Ausweitung dieser Arbeit auf die pädiatrische Population lautet die Hypothese dieser Studie, dass die Infusion von hCT-MSC den entzündungsfördernden Zustand bei Kindern mit MIS-C umkehren kann.
Dies ist eine Pilotstudie mit 6 Patienten an mehreren Standorten, um zu testen, ob Infusionen von hCT-MSC bei pädiatrischen Patienten mit MIS-C sicher sind. Es werden auch Informationen über die Dauer und Schwere des Multisystem-Entzündungssyndroms des Teilnehmers gesammelt. hCT-MSCs werden am Duke University Medical Center im Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory hergestellt und gefroren an den Behandlungsort geliefert, wo sie bis zum Tag der Verabreichung in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff gelagert werden.
Die Ausgangsbewertung umfasst Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Blutdruck, Temperatur, Atemfrequenz), Echokardiogramm, EKG oder Telemetriestreifen, HLA-Typisierung, Panel-reaktiver Antikörper (Anti-HLA-Antikörper), Entzündungsmarker, Blutbild, Blutchemie, Gerinnung , und COVID-19 PCR- und Antikörpertests. Den Patienten werden 2x10^6 hCT-MSCs/kg verabreicht. Die Dosen werden an den Tagen 1, 2, 3 verabreicht, und eine vierte optionale Dosis kann am Tag 7 nach Ermessen des Prüfarztes und des behandelnden Arztes verabreicht werden. Vor der Infusion werden Prämedikationen (Benadryl, Hydrocortison, jeweils 0,5 mg/kg) verabreicht. Die hCT-MSCs werden intravenös über 30-60 Minuten über eine Spritzenpumpe verabreicht. Die Pulsoximetrie wird während der gesamten Infusion kontinuierlich überwacht und die IV-Flüssigkeiten werden vom Pflegeteam verwaltet. Danach wird der Teilnehmer weiterhin in seiner Pflegeumgebung gemäß institutionellen Standards überwacht. Die Teilnehmer werden am Tag nach der Infusion vom Studienpersonal auf infusionsbedingte Nebenwirkungen oder Komplikationen untersucht.
Der Teilnehmer wird bis zur Entlassung von Studienpersonal überwacht, um infusionsbedingte Nebenwirkungen oder Komplikationen zu beurteilen. Zusätzliche Nachuntersuchungen erfolgen an den Tagen 14, 28 und 90. Folgetests umfassen die Bewertung unerwünschter Ereignisse sowie die Tests, die zu Studienbeginn durchgeführt wurden (mit Ausnahme der HLA-Typisierung und der COVID-PCR.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
- Emory University School Of Medicine
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New York
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Westchester, New York, Vereinigte Staaten, 10595
- New York Medical College, Westchester Medical Center (WMC)
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27705
- Duke University Medical Center
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter: 18 bis <21 Jahre
Diagnose: muss ALLE unten aufgeführten Kriterien für COVID-19-bezogenes MIS-C erfüllen, wie von der CDC definiert.
- Alter <21 Jahre
- Keine plausiblen Alternativdiagnosen
- Positiv für eine aktuelle oder kürzlich erfolgte SARS-CoV-2-Infektion oder COVID-19-Exposition innerhalb der 4 Wochen vor dem Auftreten der Symptome. Die Exposition kann durch RT-PCR, Serologie, Antigentest oder Anamnese gemessen werden.
ALLE der folgenden klinischen Symptome:
Fieber ≥ 38,0 °C für ≥ 24 Stunden oder Bericht über anhaltendes subjektives Fieber
- 24 Stunden
- Labornachweis einer Entzündung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden: ein erhöhtes CRP, ESR, Fibrinogen, Procalcitonin, d-Dimer, Ferritin, LDH oder IL-6; erhöhte Neutrophile, reduzierte Lymphozyten, niedriges Albumin
- Klinisch schwere Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
- Multisystemische (≥2) Organbeteiligung:
I. Herz-Kreislauf-Beteiligung (JEDES der aufgeführten Kriterien):
- Herzrhythmusstörungen oder Arrhythmien (HINWEIS: Patienten mit verlängertem QT-Intervall oder instabilen Dys/Arrhythmien sind nicht geeignet)
- Auswurffraktion 35 % - <55 %
- Lungenödem durch Linksherzversagen
- Perikarditis oder Perikarderguss (keine Drainage erforderlich)
- Natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) >400 pg/ml
- Erhöhtes Troponin (basierend auf der Obergrenze des Normalwerts für das Labor, das den Assay durchführt)
- Erhalt von Vasopressor oder vasoaktiver Unterstützung
II. Beteiligung der Atemwege (umfasst JEDES der aufgeführten Kriterien)
- Erhalt von mechanischer Beatmung oder jeder Art von zusätzlichem Sauerstoff (oder verstärkte Unterstützung für Patienten, die zu Studienbeginn Atemunterstützung erhalten)
- Lungeninfiltrate im Thorax-Röntgenbild
- Infektion der unteren Atemwege
- Pleuraerguss (keine Thoraxdrainage erforderlich)
- Pneumothorax (keine Thoraxdrainage erforderlich)
III. Augenärztliche Beteiligung
- Iritis oder Uveitis
IV. Magen-Darm-Beteiligung (beinhaltet JEDES der aufgeführten Kriterien)
- Übelkeit/Erbrechen
- Durchfall
- Bauchschmerzen
- Pankreatitis (Amylase und/oder Lipase >200 U/L oder radiologische Befunde)
- Hepatitis (AST und/oder ALT >500 U/l)
- Gallenblasenhydrops oder Ödem
V. Hämatologische Beteiligung (umfasst JEDES der aufgeführten Kriterien)
- Gesamtzahl weißer Blutkörperchen <4 x 10^3/μl
- Anämie (Hämoglobin <9 g/dl)
- Thrombozytenzahl <150.000/μl
- Hämolyse VI. Mukokutane Beteiligung (umfasst JEDES der aufgeführten Kriterien)
- Bilaterale konjunktivale Injektion
- Veränderungen der Mundschleimhaut
- Veränderungen der peripheren Extremitäten
- Ausschlag oder Hautgeschwüre
- „COVID“-Zehen
- Geschwollene rote rissige Lippen
- Erythem der Handflächen oder Fußsohlen
- Ödem der Hände oder Füße
- Periunguale (Nägel) Abschuppung
- Bindehautentzündung
- Periphere Gangrän
VII. Muskel-Skelett-Beteiligung (umfasst JEDES der aufgeführten Kriterien)
- Beteiligung von Arthritis oder Arthralgie
- Myositis oder Myalgie
- Vortherapie: Muss 1-7 Tage vor der Aufnahme mit IVIG (maximale kumulative Dosis von 5 g/kg) behandelt worden sein. Patienten kommen in Frage, wenn sie ≥ 24 Stunden nach Beginn der IVIG progressive Symptome oder ≥ 48 Stunden nach Beginn der IVIG kein Ansprechen zeigen. Mangelndes Ansprechen ist definiert als Unfähigkeit, sich von unterstützenden Pflegemaßnahmen zu entwöhnen (z. Vasopressoren, mechanische Beatmung, Sauerstoffunterstützung) oder fehlende Verbesserung der Entzündungsmarker.
- Vorbehandlung mit Immunmodulatoren (z. Tocilizumab usw.) ist erlaubt, wenn 2 Tage (48 Stunden) oder länger nach Beginn dieser Therapie kein Ansprechen oder eine fortschreitende Erkrankung aufgetreten ist.
- Lebenserwartung ≥ 72 Stunden
- Zustimmung des gesetzlichen Bevollmächtigten
Ausschlusskriterien:
- Nachweis einer erworbenen oder angeborenen Immunschwäche (durch immunsuppressive Therapie, HIV, vorangegangene Krebsbehandlung etc.)
- Geschichte von Krebs
- Geschichte früherer Behandlungen mit MSCs oder anderen Zelltherapien
- Der Patient ist in andere IND-gesponserte klinische Studien für COVID-19 eingeschrieben
- Nachweis einer Schwangerschaft oder Stillzeit
- Moribunder Patient wird voraussichtlich nicht > 24 Stunden überleben
- Der Patient erhält eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)
- Der Patient erhielt CPR für diesen Zustand
- Patienten, die ein thrombotisches Risiko aufgrund von COVID erworben haben, z. B. VTE, Lungenembolie, Schlaganfall, intrakranielle Blutung, Ischämie einer Extremität, oder die zu thrombotischen Zuständen neigen, z. B. Faktor-V-Leiden-Mutationen, Lupus-Antikoagulans usw.
- Patienten mit DMSO-Allergien in der Vorgeschichte
EKG-Ausschlüsse: verlängertes QT-Intervall, Veränderungen, die auf myokardiale Ischämie hindeuten, instabile Herzrhythmusstörungen/Arrhythmie, die eine medizinische Stabilisierung erfordern (z.
instabile supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern)
- Echokardiogramm-Ausschlüsse: Dilatierte Koronararterie(n) (z-Score >2), Aneurysmen, Ektasie, Perikarderguss, der eine Drainage erfordert, oder fokale Wandanomalien, die auf eine Myokardischämie hindeuten
- Thoraxtubus
- Gleichzeitige Dialyse
- Verdacht auf ZNS-Infektion
- Schwerer Bronchospasmus, der eine kontinuierliche Bronchodilatation erfordert
- Lungenblutung
- Eine formale Diagnose der vollständigen Kawasaki-Krankheit (KD).
- Versäumnis, COVID-19-PCR- und serologische Tests vor der IVIG-Verabreichung durchzuführen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: hCT-MSC-Infusion
Die Dosen werden an den Tagen 1, 2, 3 verabreicht, und eine vierte optionale Dosis kann am Tag 7 nach Ermessen des Prüfarztes und des behandelnden Arztes verabreicht werden.
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Aus menschlichem Nabelschnurgewebe gewonnene mesenchymale Stromazellen (hCT-MSC): hCT-MSCs ist ein allogenes Zellprodukt, das aus gespendetem Nabelschnurgewebe hergestellt wird, das verdaut und in Kultur expandiert, kryokonserviert und in einer Bank aufbewahrt wird. Dosen enthalten 2 x 10^6 Zellen/kg (bis zu einer Höchstdosis von 100 x 10^6 Zellen), verdünnt in Plasmalyte-A mit 5 % HSA auf ein Volumen von 20-40 ml. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheit des Prüfpräparats, hCT-MSCs, Infusionsreaktionen
Zeitfenster: 2 Tage nach der Infusion
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Auftreten von Infusionsreaktionen
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2 Tage nach der Infusion
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Sicherheit des Prüfpräparats, hCT-MSCs, damit verbundene unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: 90 Tage nach der ersten Infusion
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Auftreten späterer Reaktionen, die dem Prüfpräparat zugeschrieben werden
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90 Tage nach der ersten Infusion
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Sicherheit des Prüfprodukts, hCT-MSCs, Anti-HLA-Antikörper
Zeitfenster: von der ersten Dosis MSCs bis 28 Tage nach der ersten Dosis
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Häufigkeit der Bildung neuer Anti-HLA-Antikörper nach der Infusion im Vergleich zu den Werten vor der Infusion.
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von der ersten Dosis MSCs bis 28 Tage nach der ersten Dosis
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Überleben
Zeitfenster: von der ersten Dosis MSCs bis 28 Tage nach der ersten Dosis
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Überlebensrate 28 Tage nach der ersten MSC-Dosis
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von der ersten Dosis MSCs bis 28 Tage nach der ersten Dosis
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Inotrope Unterstützung
Zeitfenster: von der ersten MSC-Dosis bis 90 Tage nach der ersten Dosis
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Beschreibung der Dauer der inotropen Unterstützung nach der ersten MSC-Dosis
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von der ersten MSC-Dosis bis 90 Tage nach der ersten Dosis
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Entlassung aus dem Krankenhaus
Zeitfenster: von der ersten MSC-Dosis bis 90 Tage nach der ersten Dosis
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Beschreibung der Anzahl der Tage bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nach Hause
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von der ersten MSC-Dosis bis 90 Tage nach der ersten Dosis
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Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation
Zeitfenster: von der ersten MSC-Dosis bis 90 Tage nach der ersten Dosis
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Beschreibung der Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation
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von der ersten MSC-Dosis bis 90 Tage nach der ersten Dosis
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kardiale Anomalien
Zeitfenster: von der ersten Dosis MSCs bis 28 Tage nach der ersten Dosis
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Auftreten von kardialen Anomalien an Tag 28, definiert als anhaltende Anomalien in EKG, Echo oder biochemischen Markern (Pro-BNP, Troponin).
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von der ersten Dosis MSCs bis 28 Tage nach der ersten Dosis
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- Pro00106044
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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