Инфузии мезенхимальных стромальных клеток у детей с мультисистемным воспалительным синдромом (MISTIC)
Пилотное исследование фазы I безопасности инфузий аллогенных мезенхимальных стромальных клеток ткани пуповины человека у детей с мультисистемным воспалительным синдромом у детей (MIS-C)
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В этом многоцентровом пилотном исследовании фазы I будет проверена безопасность инфузий МСК, полученных из ткани пуповины человека (hCT-MSC), у детей с мультисистемным воспалительным синдромом (MIS-C).
Исследуемая популяция будет состоять из шести пациентов в возрасте от 18 до <21 года с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 72 часов и MIS-C, связанным с COVID-19, которые не поддаются лечению внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ).
Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) — это недавно признанный серьезный гипервоспалительный синдром, который возникает у небольшого числа детей, многие из которых находятся в течение месяца или около того после выздоровления от инфекции COVID-19. В то время как клиническая картина варьируется, пораженные пациенты, как правило, ранее здоровые люди в возрасте до 21 года. Диагностические критерии включают лихорадку, лабораторные признаки воспаления и мультисистемное поражение, требующее госпитализации. До 75% пациентов имеют элемент кардиогенного шока, требующий инотропной поддержки, а некоторым также требуется интубация с ИВЛ. Сообщается, что поддерживающее лечение включает внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), тоцилизумаб, метилпреднизолон и аспирин. В ограниченных случаях, о которых сообщалось, до 50% детей с MIS-C имеют антитела к COVID-19 в крови и могут быть или не быть положительными при ПЦР в мазке из носа или культуре из зева. Заболевание до конца не изучено, но в настоящее время считается, по крайней мере частично, гипериммунным ответом на недавнюю инфекцию COVID-19.
В лабораторных экспериментах было показано, что МСК ингибируют пролиферацию Т-клеток и снижают продукцию провоспалительных цитокинов. В моделях на животных до 70% введенных клеток поглощаются макрофагами легких, что приводит к секреции противовоспалительных молекул этими макрофагами. Эти наблюдения привели к гипотезе о том, что МСК могут действовать через противовоспалительные, иммуномодулирующие и регенеративные механизмы.
За последние несколько месяцев МСК были протестированы на небольших когортах взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом COVID-19, чтобы определить, может ли МСК подавлять цитокиновый шторм, который, как предполагается, вызывает это осложнение. Первые результаты обнадеживают, и официальные клинические испытания продолжаются. Распространяя эту работу на педиатрическую популяцию, гипотеза этого исследования состоит в том, что инфузия hCT-MSC может обратить вспять провоспалительное состояние у детей с MIS-C.
Это многоцентровое пилотное исследование с участием 6 пациентов для проверки безопасности инфузий hCT-MSC у педиатрических пациентов с MIS-C. Также будет собрана информация о продолжительности и тяжести мультисистемного воспалительного синдрома участника. hCT-MSC будут производиться в Медицинском центре Университета Дьюка в лаборатории по производству клеток Robertson GMP и доставляться в замороженном виде на место лечения, где они будут храниться в паровой фазе жидкого азота до дня дозирования.
Исходная оценка будет включать показатели жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура, частота дыхания), эхокардиограмму, ЭКГ или телеметрическую полосу, HLA-типирование, панель реактивных антител (анти-HLA-антитела), маркеры воспаления, анализ крови, биохимический анализ крови, коагуляцию. , а также ПЦР COVID-19 и тесты на антитела. Пациентам будет введено 2x10^6 hCT-MSC/кг. Дозы будут вводиться в дни 1, 2, 3, а четвертая необязательная доза может быть введена в день 7 по усмотрению исследователя и лечащего врача. Перед инфузией вводятся премедикации (Бенадрил, Гидрокортизон по 0,5 мг/кг каждого). hCT-MSC будут вводиться внутривенно в течение 30-60 минут с помощью шприцевого насоса. Пульсоксиметрия будет контролироваться непрерывно на протяжении всей инфузии, а внутривенное введение жидкостей будет контролироваться лечащей бригадой. После этого участник будет по-прежнему находиться под наблюдением в условиях ухода в соответствии со стандартами учреждения. Участники будут оцениваться исследовательским персоналом на следующий день после инфузии для оценки любых побочных реакций или осложнений, связанных с инфузией.
Исследовательский персонал будет наблюдать за участником, чтобы оценить любые побочные реакции или осложнения, связанные с инфузией, до выписки. Дополнительное наблюдение будет проводиться на 14, 28 и 90 дни. Последующее тестирование будет включать оценку нежелательных явлений, а также тесты, проведенные на исходном уровне (за исключением типирования HLA и ПЦР на COVID.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Emory University School of Medicine
-
-
New York
-
Westchester, New York, Соединенные Штаты, 10595
- New York Medical College, Westchester Medical Center (WMC)
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27705
- Duke University Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Возраст: от 18 до <21 года
Диагноз: должен соответствовать ВСЕМ нижеприведенным критериям MIS-C, связанным с COVID-19, как определено CDC.
- Возраст <21 года
- Нет альтернативных правдоподобных диагнозов
- Положительный результат на текущую или недавнюю инфекцию SARS-CoV-2 или контакт с COVID-19 в течение 4 недель до появления симптомов. Воздействие можно измерить с помощью ОТ-ПЦР, серологии, теста на антиген или анамнеза.
ВСЕ следующие клинические симптомы:
Лихорадка ≥38,0°C в течение ≥24 часов или сообщение о длительном субъективном повышении температуры
- 24 часа
- Лабораторные признаки воспаления, включая, помимо прочего, один или несколько из следующих признаков: повышенный СРБ, СОЭ, фибриноген, прокальцитонин, d-димер, ферритин, ЛДГ или ИЛ-6; повышенные нейтрофилы, сниженные лимфоциты, низкий уровень альбумина
- Клинически тяжелое заболевание, требующее госпитализации
- Мультисистемное (≥2) поражение органов:
I. Вовлечение сердечно-сосудистой системы (ЛЮБОЙ из перечисленных критериев):
- Сердечная аритмия или аритмия (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с удлиненным интервалом QT или нестабильными дис/аритмиями не подходят)
- Фракция выброса 35%-<55%
- Отек легких из-за левожелудочковой сердечной недостаточности
- Перикардит или перикардиальный выпот (не требующий дренирования)
- Натрийуретический пептид B-типа (BNP) >400 пг/мл
- Повышенный тропонин (на основе верхней границы нормы для лаборатории, выполняющей анализ)
- Получение вазопрессоров или вазоактивной поддержки
II. Поражение органов дыхания (включает ЛЮБОЙ из перечисленных критериев)
- Получение искусственной вентиляции легких или любого типа дополнительного кислорода (или усиленная поддержка для пациентов, получающих респираторную поддержку на исходном уровне)
- Легочные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки
- Инфекция нижних дыхательных путей
- Плевральный выпот (не требующий плевральной дренажной трубки)
- Пневмоторакс (не требующий плевральной дренажной трубки)
III. Офтальмологическое вмешательство
- Ирит или увеит
IV. Вовлечение желудочно-кишечного тракта (включает ЛЮБОЙ из перечисленных критериев)
- Тошнота/рвота
- Диарея
- Боль в животе
- Панкреатит (амилаза и/или липаза >200 ЕД/л или данные рентгенологического исследования)
- Гепатит (АСТ и/или АЛТ >500 ЕД/л)
- Водянка или отек желчного пузыря
V. Гематологическое поражение (включает ЛЮБОЙ из перечисленных критериев)
- Общее количество лейкоцитов <4 x 10^3/мкл
- Анемия (гемоглобин <9 г/дл)
- Количество тромбоцитов <150 000/мкл
- Гемолиз VI. Вовлечение слизистых оболочек (включает ЛЮБОЙ из перечисленных критериев)
- Двусторонняя инъекция конъюнктивы
- Изменения слизистой оболочки полости рта
- Периферические изменения конечностей
- Сыпь или кожные язвы
- "COVID" пальцы
- Опухшие красные потрескавшиеся губы
- Эритема ладоней или подошв
- Отек рук или ног
- Околоногтевое (ногтевое) шелушение
- Конъюнктивит
- Периферическая гангрена
VII. Поражение опорно-двигательного аппарата (включает ЛЮБОЙ из перечисленных критериев)
- Участие артрита или артралгии
- Миозит или миалгия
- Предшествующая терапия: необходимо пройти лечение внутривенным иммуноглобулином (максимальная кумулятивная доза 5 г/кг) за 1–7 дней до включения в исследование. Пациенты будут иметь право на участие, если у них прогрессируют симптомы через ≥24 часов после начала ВВИГ или отсутствие ответа через ≥48 часов после начала ВВИГ. Отсутствие ответа определяется как неспособность отказаться от мер поддерживающей терапии (т. вазопрессоры, искусственная вентиляция легких, кислородная поддержка) или отсутствие улучшения маркеров воспаления.
- Предшествующее лечение иммуномодуляторами (например, тоцилизумаб и др.) разрешены, если не было ответа или прогрессирования заболевания через 2 дня (48 часов) или более после начала этой терапии.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 72 часов
- Согласие законного представителя
Критерий исключения:
- Признаки приобретенного или врожденного иммунодефицита (из-за иммуносупрессивной терапии, ВИЧ, предшествующего лечения рака и т. д.)
- История рака
- История предыдущего лечения МСК или другой клеточной терапией
- Пациент включен в любые другие клинические испытания COVID-19, спонсируемые IND.
- Доказательства беременности или лактации
- Ожидается, что умирающий пациент не проживет более 24 часов.
- Пациент получает экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО)
- Пациент получил сердечно-легочную реанимацию по поводу этого состояния
- Пациенты, которые приобрели тромботический риск из-за COVID, например, ВТЭ, легочной эмболии, инсульта, внутричерепного кровоизлияния, ишемии конечности или склонны к тромботическим состояниям, например, мутациям фактора V Лейдена, волчаночному антикоагулянту и т. д.
- Пациенты с аллергией на ДМСО в анамнезе
Исключения на ЭКГ: удлинение интервала QT, изменения, свидетельствующие об ишемии миокарда, нестабильная сердечная дисфункция/аритмия, требующая медикаментозной стабилизации (т.
нестабильная наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков)
- Исключения из эхокардиограммы: расширенная коронарная артерия (артерии) (значение z > 2), аневризмы, эктазии, выпот в перикард, требующий дренирования, или фокальные аномалии стенки, указывающие на ишемию миокарда.
- Грудная трубка
- Параллельный диализ
- Подозрение на инфекцию ЦНС
- Тяжелый бронхоспазм, требующий постоянного приема бронхолитиков.
- Легочное кровотечение
- Формальный диагноз полной болезни Кавасаки (БК).
- Невыполнение ПЦР и серологического тестирования на COVID-19 перед введением ВВИГ.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: инфузия hCT-MSC
Дозы будут вводиться в дни 1, 2, 3, а четвертая необязательная доза может быть введена в день 7 по усмотрению исследователя и лечащего врача.
|
Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из ткани пуповины человека (hCT-MSC): hCT-MSC представляют собой аллогенный клеточный продукт, полученный из донорской ткани пуповины, который переваривают и размножают в культуре, криоконсервируют и хранят. Дозы содержат 2x10^6 клеток/кг (до максимальной дозы 100x10^6 клеток), разбавленных плазмалитом-А с 5% HSA до объема 20-40 мл. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность исследуемого продукта, hCT-MSC, инфузионные реакции
Временное ограничение: 2 дня после инфузии
|
Частота инфузионных реакций
|
2 дня после инфузии
|
|
Безопасность исследуемого продукта, hCT-MSC, связанные с ними нежелательные явления
Временное ограничение: 90 дней после первоначальной инфузии
|
Частота последующих реакций, связанных с исследуемым продуктом
|
90 дней после первоначальной инфузии
|
|
Безопасность исследуемого продукта, hCT-MSC, анти-HLA-антитела
Временное ограничение: от первой дозы МСК до 28 дней после первой дозы
|
Частота образования новых анти-HLA-антител после инфузии по сравнению с уровнями до инфузии.
|
от первой дозы МСК до 28 дней после первой дозы
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживание
Временное ограничение: от первой дозы МСК до 28 дней после первой дозы
|
Выживаемость через 28 дней после первой дозы МСК
|
от первой дозы МСК до 28 дней после первой дозы
|
|
Инотропная поддержка
Временное ограничение: от первой дозы МСК до 90 дней после первой дозы
|
Описание продолжительности инотропной поддержки после первой дозы МСК
|
от первой дозы МСК до 90 дней после первой дозы
|
|
Выписка из больницы
Временное ограничение: от первой дозы МСК до 90 дней после первой дозы
|
Описание количества дней до выписки из стационара домой
|
от первой дозы МСК до 90 дней после первой дозы
|
|
Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии
Временное ограничение: от первой дозы МСК до 90 дней после первой дозы
|
Описание продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии
|
от первой дозы МСК до 90 дней после первой дозы
|
|
сердечные аномалии
Временное ограничение: от первой дозы МСК до 28 дней после первой дозы
|
Частота сердечных аномалий на 28-й день, определяемая как стойкие аномалии на ЭКГ, Эхо или биохимических маркерах (про-МНП, тропонин).
|
от первой дозы МСК до 28 дней после первой дозы
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00106044
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .