Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib dans la LLC R/R

Critère d'intégration:

• Diagnostic de LLC ou SLL selon les critères de l'OMS
• Les participants doivent avoir besoin d'un traitement conformément aux directives iwCLL 2018
• Les participants doivent avoir ≥ 2 points (maladie à risque élevé ou intermédiaire) selon la LLC

Modèle de risque BALL :

• Bêta-2 microglobuline Si ≥ 5 mg/L, attribuer 1 point
• Lactate déshydrogénase Si > limite supérieure institutionnelle de la normale, attribuer 1 point
• Hémoglobine Si <11 g/dL (femme) ou <12 g/dL (homme), attribuer 1 point

• Délai depuis le début du dernier traitement Si <24 mois, attribuez 1 point, Si 4 points, le patient présente un risque élevé, Si 2-3 points, le patient présente un risque intermédiaire, Si 0-1 point, le patient présente un risque faible

  • Les participants doivent avoir reçu un traitement systémique antérieur pour la LLC
  • Âge supérieur à 18 ans
  • Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
  • Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :
• bilirubine totale ≤ 2 × limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si elle est considérée comme secondaire au syndrome de Gilbert, auquel cas ≤ 3 x LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• créatinine dans les limites institutionnelles normales OU

• clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants dont le taux de créatinine est supérieur à la normale de l'établissement.

  • Les participants doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie ci-dessous (sauf si cela est clairement dû à une maladie à l'étude à la discrétion de l'investigateur)
• nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
• plaquettes ≥75 000/mcL OU

• > 20 000/mcL si la thrombocytopénie est clairement due à la maladie à l'étude (à la discrétion de l'investigateur).

  • Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude
  • Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de continuer son utilisation pendant 90 jours après la dernière dose d'acalabrutinib ou de vénétoclax ET pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab (selon la date la plus tardive)
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Volonté de ne pas donner de sperme ou d'ovocytes pendant toute la période de traitement de l'étude et après l'arrêt du traitement
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de la BTK (par ex. acalabrutinib) ou un inhibiteur de BCL2 (par ex. vénétoclax), à l'exception suivante :
• Les patients avec une MRD indétectable par cytométrie en flux à 10 (sang périphérique ou moelle osseuse) ou une RC suite à un traitement antérieur avec un inhibiteur de BCL2 (avec ou sans inhibiteur de BTK) sont éligibles. Remarque : Les patients qui ont déjà reçu un traitement par inhibiteur de la BTK seul ne sont pas éligibles.
• Réaction d'hypersensibilité connue (médiée par les IgE) à l'obinutuzumab ou à l'un de ses excipients
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux, sauf autorisation de l'investigateur principal de l'étude globale
• Transformation histologique active connue de LLC en lymphome agressif (c.-à-d. transformation de Richter)
• Malignité active ou thérapie systémique pour une autre malignité dans les 3 ans ; une thérapie locale/régionale à visée curative telle qu'une résection chirurgicale ou une radiothérapie localisée dans les 3 ans suivant le traitement est autorisée ; le cancer actif de la prostate qui est considéré comme à faible risque et approprié pour une stratégie de surveillance active continue est autorisé.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits de l'ongle) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du cours d'antibiotiques ) dans les 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1
• Diathèse hémorragique connue
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le traitement à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure antérieure dans les 4 semaines suivant l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Hémorragie ou AVC connus du SNC dans les 6 mois suivant l'étude
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

• Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C

  • Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme des anticorps anti-hépatite B totaux positifs [AcHBc] et AgHBs négatifs) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. Ces patients doivent être disposés à prendre une prophylaxie antivirale appropriée comme indiqué et à subir des tests ADN mensuels.
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC
• Insuffisance cardiaque congestive, classification III/IV de la New York Heart Association
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose
• Réception de vaccins à virus vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou besoin de vaccins à virus vivant à tout moment pendant le traitement à l'étude
• Affection connue ou autre situation clinique susceptible d'affecter l'absorption orale
• Maladie psychiatrique/situations sociales qui interféreraient avec la conformité à l'étude
• - Réception d'un traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, dans les 7 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude
• Consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville (y compris la marmelade contenant des oranges de Séville) ou de carambole dans les 3 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
• Nécessite une bithérapie antiplaquettaire ou une anticoagulation avec la warfarine