Венетоклакс-обинутузумаб +/- акалабрутиниб при Р/Р ХЛЛ

Критерии включения:

• Диагностика ХЛЛ или СЛЛ по критериям ВОЗ
• Участникам должна потребоваться терапия в соответствии с рекомендациями iwCLL 2018.
• Участники должны иметь ≥ 2 баллов (заболевание высокого или среднего риска) в соответствии с CLL.

Модель риска BALL:

• Бета-2 микроглобулин Если ≥ 5 мг/л, присвоить 1 балл
• Лактатдегидрогеназа Если > верхней границы нормы, присвоить 1 балл
• Гемоглобин Если <11 г/дл (женщины) или <12 г/дл (мужчины), присвоить 1 балл

• Время от начала последней терапии Если <24 месяцев, присвойте 1 балл, Если 4 балла, пациент относится к группе высокого риска, Если 2–3 балла, пациент относится к группе среднего риска, Если 0–1 балл, пациент относится к группе низкого риска

  • Участники должны пройти предшествующую системную терапию ХЛЛ
  • Возраст старше 18 лет
  • Функциональный статус по ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
  • Участники должны иметь адекватную функцию органа, как определено ниже:
• общий билирубин ≤2 × установленный верхний предел нормы, если он не считается вторичным по отношению к синдрому Жильбера, и в этом случае ≤3 × ВГН
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × верхний предел нормы учреждения
• креатинин в пределах нормы ИЛИ

• клиренс креатинина ≥30 мл/мин в соответствии с уравнением Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

  • Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга, как определено ниже (если только это явно не связано с исследуемым заболеванием по усмотрению исследователя).
• абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
• тромбоциты ≥75 000/мкл ИЛИ

• > 20 000/мкл, если тромбоцитопения явно связана с исследуемым заболеванием (по усмотрению исследователя).

  • Для женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала лечения.
  • Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ов) контрацепции (т. год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его применение в течение 90 дней после приема последней дозы акалабрутиниба или венетоклакса И в течение 18 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба (в зависимости от того, какая дата наступит позднее)
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Готовность не сдавать сперму или ооциты в течение всего периода исследуемого лечения и после прекращения лечения
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия ингибитором BTK (например, акалабрутиниб) или ингибитор BCL2 (например, венетоклакс), за следующим исключением:
• Пациенты с неопределяемой МОБ с помощью проточной цитометрии на уровне 10 (периферическая кровь или костный мозг) или CR после предшествующего лечения ингибитором BCL2 (с ингибитором BTK или без него) имеют право на участие. Примечание. Пациенты, ранее получавшие только терапию ингибиторами BTK, не подходят.
• Известная реакция гиперчувствительности (IgE-опосредованная) к обинутузумабу или любому из его вспомогательных веществ
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты, если только это не разрешено общим главным исследователем исследования.
• Известная активная гистологическая трансформация ХЛЛ в агрессивную лимфому (например, трансформация Рихтера)
• Активное злокачественное новообразование или системная терапия другого злокачественного новообразования в течение 3 лет; местная/регионарная терапия с лечебной целью, такая как хирургическая резекция или локализованное облучение, разрешена в течение 3 лет после лечения; активный рак предстательной железы, который считается низким риском и подходит для продолжения стратегии активного наблюдения, разрешен.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Известный геморрагический диатез
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает исследуемую терапию.
• Предшествующая серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель исследования или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Известные кровоизлияния в ЦНС или инсульт в течение 6 месяцев после исследования
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе

• История ВИЧ-инфекции или активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С

  • Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту В [HBcAb] и отрицательный результат HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется. Эти пациенты должны быть готовы пройти соответствующую противовирусную профилактику по показаниям и ежемесячно проходить анализ ДНК.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
• Застойная сердечная недостаточность, классификация III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз
• Получение живых вирусных вакцин в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время во время исследуемого лечения.
• Известное состояние или другая клиническая ситуация, которая может повлиять на пероральное всасывание.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут помешать соблюдению режима исследования
• Получение терапии сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы в течение 3 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется двойная антитромбоцитарная терапия или антикоагулянтная терапия варфарином.