Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib i R/R CLL

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av CLL eller SLL i henhold til WHOs kriterier
• Deltakere må kreve terapi i henhold til iwCLL 2018 retningslinjer
• Deltakere må ha ≥ 2 poeng (høy eller middels risikosykdom) i henhold til CLL

BALL Risikomodell:

• Beta-2 mikroglobulin Hvis ≥ 5 mg/L, gi 1 poeng
• Laktatdehydrogenase Hvis >institusjonell øvre normalgrense, gi 1 poeng
• Hemoglobin Hvis <11 g/dL (kvinne) eller <12 g/dL (mann), gi 1 poeng

• Tid fra start av siste behandling Hvis <24 måneder, tilordne 1 poeng, Hvis 4 poeng, pasienten har høy risiko, Hvis 2-3 poeng, pasienten har middels risiko, Hvis 0-1 poeng, pasienten har lav risiko

  • Deltakerne må ha mottatt systemisk behandling for KLL tidligere
  • Alder over 18 år
  • ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
  • Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:
• total bilirubin ≤2 × institusjonell øvre normalgrense med mindre det anses som sekundært til Gilberts syndrom, i så fall ≤3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institusjonell øvre normalgrense
• kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER

• kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal.

  • Deltakerne må ha tilstrekkelig margfunksjon som definert nedenfor (med mindre det tydeligvis skyldes sykdom som studeres etter etterforskers skjønn)
• absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
• blodplater ≥75 000/mcL ELLER

• > 20 000/mcL hvis trombocytopeni tydeligvis skyldes sykdom som studeres (etter etterforskers skjønn).

  • For kvinner i fertil alder, en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter studiebehandling
  • For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % pr. år] når den brukes konsekvent og riktig) og å fortsette bruken i 90 dager etter siste dose av acalabrutinib eller venetoclax OG i 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab (avhengig av hvilken dato som er senere)
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Vilje til ikke å donere sæd eller oocytter under hele studiens behandlingsperiode og etter seponering av behandlingen
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en BTK-hemmer (f.eks. acalabrutinib) eller BCL2-hemmer (f.eks. venetoclax), med følgende unntak:
• Pasienter med ikke-detekterbar MRD ved flowcytometri ved 10 (perifert blod eller benmarg) eller CR fra tidligere behandling med BCL2-hemmer (med eller uten BTK-hemmer) er kvalifisert. Merk: Pasienter som har mottatt tidligere BTK-hemmerbehandling alene er ikke kvalifisert.
• Kjent overfølsomhetsreaksjon (IgE-mediert) overfor obinutuzumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler med mindre de er autorisert av den overordnede studiens hovedetterforsker
• Kjent aktiv histologisk transformasjon fra CLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformasjon)
• Aktiv malignitet eller systemisk terapi for en annen malignitet innen 3 år; lokal/regional terapi med kurativ hensikt som kirurgisk reseksjon eller lokal stråling innen 3 år etter behandling er tillatt; aktiv prostatakreft som anses som lavrisiko og egnet for fortsatt aktiv overvåkingsstrategi er tillatt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren ) innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Kjent blødende diatese
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, bør amming avbrytes hvis mor behandles med studieterapi.
• Tidligere større kirurgisk prosedyre innen 4 uker etter studien, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Kjent CNS-blødning eller hjerneslag innen 6 måneder etter studien
• Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Anamnese med HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon

  • Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises. Disse pasientene må være villige til å ta passende antiviral profylakse som angitt og gjennomgå månedlig DNA-testing.
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA
• Kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association-klassifisering III/IV
• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose
• Mottak av levende virusvaksiner innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen
• Kjent tilstand eller annen klinisk situasjon som vil påvirke oral absorpsjon
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville forstyrre studieoverholdelse
• Mottak av behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentadministrasjonen
• Forbruk av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert syltetøy som inneholder Sevilla-appelsiner), eller stjernefrukt innen 3 dager før første dose av studiemedikamentadministrasjon.
• Krever dobbel antiplatebehandling eller antikoagulasjon med warfarin