Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib bij R/R CLL

Inclusiecriteria:

• Diagnose van CLL of SLL volgens criteria van de WHO
• Deelnemers moeten therapie nodig hebben volgens de richtlijnen van iwCLL 2018
• Deelnemers moeten volgens de CLL ≥ 2 punten hebben (ziekte met hoog of gemiddeld risico).

BALL-risicomodel:

• Beta-2 microglobuline Indien ≥ 5 mg/L, wijs 1 punt toe
• Lactaatdehydrogenase Indien >institutionele bovengrens van normaal, 1 punt toekennen
• Hemoglobine Indien <11 g/dL (vrouwelijk) of <12 g/dL (mannelijk), wijs 1 punt toe

• Tijd vanaf het begin van de laatste therapie Indien <24 maanden, wijs 1 punt toe, Indien 4 punten, patiënt hoog risico, Indien 2-3 punten, patiënt middelmatig risico, Indien 0-1 punten, patiënt laag risico

  • Deelnemers moeten eerdere systemische therapie voor CLL hebben gekregen
  • Leeftijd ouder dan 18 jaar
  • ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
  • Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:
• totaal bilirubine ≤2 × institutionele bovengrens van normaal, tenzij beschouwd als secundair aan het syndroom van Gilbert, in welk geval ≤3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionele bovengrens van normaal
• creatinine binnen normale institutionele grenzen OF

• creatinineklaring ≥30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.

  • Deelnemers moeten een adequate beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (tenzij duidelijk te wijten aan een ziekte die wordt bestudeerd, naar goeddunken van de onderzoeker)
• absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
• bloedplaatjes ≥75.000/mcl OF

• > 20.000/mL als trombocytopenie duidelijk het gevolg is van een ziekte die wordt onderzocht (naar goeddunken van de onderzoeker).

  • Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na de onderzoeksbehandeling
  • Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag faalpercentage [<1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) en om het gebruik voort te zetten gedurende 90 dagen na de laatste dosis acalabrutinib of venetoclax EN gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab (afhankelijk van welke datum later is)
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Bereidheid om geen sperma of oöcyten te doneren gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en na stopzetting van de behandeling
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met een BTK-remmer (bijv. acalabrutinib) of BCL2-remmer (bijv. venetoclax), met de volgende uitzondering:
• Patiënten met niet-detecteerbare MRD door flowcytometrie op 10 (perifeer bloed of beenmerg) of CR van eerdere behandeling met BCL2-remmer (met of zonder BTK-remmer) komen in aanmerking. Opmerking: Patiënten die eerder alleen met een BTK-remmer zijn behandeld, komen niet in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheidsreactie (IgE-gemedieerde reactie) op obinutuzumab of op een van de hulpstoffen
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia krijgen, tenzij geautoriseerd door de hoofdonderzoeker van het onderzoek
• Bekende actieve histologische transformatie van CLL naar een agressief lymfoom (d.w.z. de transformatie van Richter)
• Actieve maligniteit of systemische therapie voor een andere maligniteit binnen 3 jaar; lokale/regionale therapie met curatieve intentie zoals chirurgische resectie of lokale bestraling binnen 3 jaar na behandeling is toegestaan; actieve prostaatkanker die als een laag risico wordt beschouwd en die geschikt is voor een continue actieve surveillancestrategie, is toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Bekende bloedingsdiathese
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met studietherapie.
• Voorafgaande grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na studie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Bekende CZS-bloeding of beroerte binnen 6 maanden na het onderzoek
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

• Geschiedenis van HIV-infectie of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie

  • Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is. Deze patiënten moeten bereid zijn om passende antivirale profylaxe te nemen zoals geïndiceerd en maandelijks DNA-testen te ondergaan.
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA
• Congestief hartfalen, classificatie III/IV van de New York Heart Association
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose
• Ontvangst van vaccins met levend virus binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of behoefte aan vaccins met levend virus op enig moment tijdens de studiebehandeling
• Bekende aandoening of andere klinische situatie die de orale absorptie zou kunnen beïnvloeden
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studie zouden verstoren
• Ontvangst van therapie met sterke remmers of inductoren van CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Consumptie van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vereist dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie of antistolling met warfarine