Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib i R/R CLL

Inklusionskriterier:

• Diagnose af CLL eller SLL i henhold til WHOs kriterier
• Deltagerne skal kræve terapi i henhold til iwCLL 2018 retningslinjer
• Deltagerne skal have ≥ 2 point (høj- eller mellemrisikosygdom) i henhold til CLL

BALL-risikomodel:

• Beta-2 mikroglobulin Hvis ≥ 5 mg/L, tildel 1 point
• Laktatdehydrogenase Hvis >institutionel øvre normalgrænse tildeles 1 point
• Hæmoglobin Hvis <11 g/dL (hun) eller <12 g/dL (mandlig), tildel 1 point

• Tid fra start af sidste behandling Hvis <24 måneder, tildel 1 point, hvis 4 point, patienten er højrisiko, hvis 2-3 point, patienten er mellemrisiko, hvis 0-1 point, patienten har lav risiko

  • Deltagerne skal have modtaget forudgående systemisk behandling for CLL
  • Alder over 18 år
  • ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
  • Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:
• total bilirubin ≤2 × institutionel øvre normalgrænse, medmindre det anses for sekundært til Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde ≤3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionel øvre normalgrænse
• kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER

• kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle normale.

  • Deltagerne skal have tilstrækkelig marvfunktion som defineret nedenfor (medmindre det klart skyldes sygdom, der er under undersøgelse, efter investigators skøn)
• absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
• blodplader ≥75.000/mcL ELLER

• > 20.000/mcL, hvis trombocytopeni tydeligvis skyldes sygdom under undersøgelse (efter investigators skøn).

  • For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandlingen
  • For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at anvende højeffektiv(e) præventionsform(er) (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år] når det anvendes konsekvent og korrekt) og at fortsætte dets brug i 90 dage efter den sidste dosis af acalabrutinib eller venetoclax OG i 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab (afhængig af hvilken dato der er senere)
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Vilje til ikke at donere sæd eller oocytter under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og efter behandlingsophør
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en BTK-hæmmer (f. acalabrutinib) eller BCL2-hæmmer (f.eks. venetoclax), med følgende undtagelse:
• Patienter med ikke-detekterbar MRD ved flowcytometri ved 10 (perifert blod eller knoglemarv) eller CR fra tidligere behandling med BCL2-hæmmer (med eller uden BTK-hæmmer) er kvalificerede. Bemærk: Patienter, der har modtaget tidligere BTK-hæmmerbehandling alene, er ikke kvalificerede.
• Kendt overfølsomhedsreaktion (IgE-medieret) over for obinutuzumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler, medmindre de er godkendt af den overordnede undersøgelses hovedinvestigator
• Kendt aktiv histologisk transformation fra CLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformation)
• Aktiv malignitet eller systemisk terapi for en anden malignitet inden for 3 år; lokal/regional terapi med kurativ hensigt såsom kirurgisk resektion eller lokaliseret stråling inden for 3 års behandling er tilladt; aktiv prostatacancer, der anses for at være lavrisiko og passende for fortsat aktiv overvågningsstrategi, er tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Kendt blødende diatese
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesterapi.
• Forudgående større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter undersøgelsen, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Kendt CNS-blødning eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter undersøgelsen
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Anamnese med HIV-infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion

  • Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises. Disse patienter skal være villige til at tage passende antiviral profylakse som angivet og gennemgå månedlig DNA-test.
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
• Kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klassifikation III/IV
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose
• Modtagelse af levende virusvacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen
• Kendt tilstand eller anden klinisk situation, der vil påvirke oral absorption
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville forstyrre studieefterlevelse
• Modtagelse af behandling med stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kræver dobbelt antiblodpladebehandling eller antikoagulering med warfarin