Venetoclax-Obinutuzumab +/- Akalabrutinib u R/R CLL

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika CLL nebo SLL podle kritérií WHO
• Účastníci musí vyžadovat terapii podle pokynů iwCLL 2018
• Účastníci musí mít ≥ 2 body (nemoc s vysokým nebo středním rizikem) podle CLL

Model rizika BALL:

• Beta-2 mikroglobulin Pokud je ≥ 5 mg/l, přidělte 1 bod
• Laktátdehydrogenáza Je-li >instituční horní hranice normálu, přidělte 1 bod
• Hemoglobin Pokud <11 g/dl (ženy) nebo <12 g/dl (muži), přidělte 1 bod

• Čas od začátku poslední terapie Pokud <24 měsíců, přidělte 1 bod, Pokud 4 body, pacient je vysoce rizikový, Pokud 2-3 body, pacient má střední riziko, Pokud 0-1 body, pacient má nízké riziko

  • Účastníci musí mít předchozí systémovou léčbu CLL
  • Věk nad 18 let
  • Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
  • Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:
• celkový bilirubin ≤ 2 × institucionální horní hranice normálu, pokud není považováno za sekundární ke Gilbertovu syndromu, v takovém případě ≤ 3 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institucionální horní hranice normálu
• kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO

• clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

  • Účastníci musí mít adekvátní funkci dřeně, jak je definováno níže (pokud to není zjevně způsobeno nemocí, která je předmětem studie, podle uvážení zkoušejícího)
• absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
• krevní destičky ≥75 000/mcL NEBO

• > 20 000/mcL, pokud je trombocytopenie jednoznačně způsobena nemocí ve studii (dle uvážení zkoušejícího).

  • U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od studijní léčby
  • U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 90 dnů po poslední dávce acalabrutinibu nebo venetoclaxu A po dobu 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu (podle toho, které datum je pozdější)
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Ochota nedarovat spermie nebo oocyty během celého studijního období léčby a po ukončení léčby
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem BTK (např. acalabrutinib) nebo inhibitor BCL2 (např. venetoclax), s následující výjimkou:
• Vhodné jsou pacienti s nedetekovatelnou MRD průtokovou cytometrií na 10 (periferní krev nebo kostní dřeň) nebo CR z předchozí léčby inhibitorem BCL2 (s inhibitorem BTK nebo bez něj). Poznámka: Pacienti, kteří dříve dostávali samotnou léčbu inhibitory BTK, nejsou způsobilí.
• Známá reakce přecitlivělosti (zprostředkovaná IgE) na obinutuzumab nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky, pokud to nepovolí hlavní řešitel studie
• Známá aktivní histologická transformace z CLL na agresivní lymfom (tj. Richterova transformace)
• Aktivní malignita nebo systémová léčba jiného zhoubného nádoru do 3 let; je povolena lokální/regionální terapie s kurativním záměrem, jako je chirurgická resekce nebo lokalizované ozařování do 3 let od léčby; je povolen aktivní karcinom prostaty, který je považován za nízkorizikový a vhodný pro pokračující strategii aktivního sledování.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1
• Známá krvácivá diatéza
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanou terapií.
• Předchozí velký chirurgický zákrok během 4 týdnů studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Známé krvácení do CNS nebo mrtvice do 6 měsíců od studie
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

• Infekce HIV nebo aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C v anamnéze

  • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zařazeni, pokud není HBV DNA detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni užívat vhodnou antivirovou profylaxi, jak je indikováno, a podrobit se měsíčnímu testování DNA.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
• Městnavé srdeční selhání, klasifikace New York Heart Association III/IV
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy
• Příjem vakcín proti živým virům do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo potřeba vakcín proti živým virům kdykoli během studijní léčby
• Známý stav nebo jiná klinická situace, která by ovlivnila perorální absorpci
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by narušovaly dodržování studie
• Příjem terapie silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku
• Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicového ovoce během 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku.
• Vyžaduje duální protidestičkovou léčbu nebo antikoagulaci warfarinem