Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib R/R CLL-ben

Bevételi kritériumok:

• A CLL vagy SLL diagnózisa a WHO kritériumai szerint
• A résztvevőknek az iwCLL 2018 irányelveinek megfelelő terápiát kell igényelniük
• A résztvevőknek ≥ 2 ponttal kell rendelkezniük (magas vagy közepes kockázatú betegség) a CLL szerint

BALL kockázati modell:

• Béta-2 mikroglobulin Ha ≥ 5 mg/L, adjon 1 pontot
• Laktát-dehidrogenáz Ha > a normál felső határa, adjon 1 pontot
• Hemoglobin Ha <11 g/dl (nő) vagy <12 g/dl (férfiak), adjon 1 pontot

• Az utolsó terápia kezdetétől számított idő Ha <24 hónap, akkor 1 pont, ha 4 pont, a beteg magas kockázatú, ha 2-3 pont, a beteg közepes kockázatú, ha 0-1 pont, a beteg alacsony kockázatú

  • A résztvevőknek előzetesen szisztémás terápiában kell részesülniük a CLL miatt
  • Életkor 18 év felett
  • ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék)
  • A résztvevőknek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
• összbilirubin ≤2 × a normál intézményi felső határa, kivéve, ha a Gilbert-szindróma másodlagosnak tekinthető, amely esetben ≤ 3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × a normál intézményi felső határa
• kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY

• kreatinin-clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault-egyenlet szerint az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező résztvevők esetében.

  • A résztvevőknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint (kivéve, ha egyértelműen a vizsgált betegség miatt a vizsgáló belátása szerint)
• abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL
• vérlemezkék ≥75 000/mcL VAGY

• > 20 000/mcL, ha a thrombocytopeniát egyértelműen a vizsgált betegség okozza (a vizsgáló belátása szerint).

  • Fogamzóképes nők esetében negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 7 napon belül
  • Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a beteg és/vagy partner által) egyetértés a rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma(k) alkalmazásában (vagyis olyan, amely alacsony sikertelenségi arányt eredményez [<1% per év], ha következetesen és helyesen használják), és folytatni kell a használatát 90 napig az utolsó acalabrutinib vagy venetoclax adag beadása után ÉS 18 hónapig az utolsó obinutuzumab adag beadása után (amelyik dátum későbbi)
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Hajlandóság arra, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a kezelés abbahagyása után ne adjanak spermát vagy petesejteket
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• BTK-gátlóval végzett korábbi kezelés (pl. acalabrutinib) vagy BCL2-gátló (pl. venetoclax), a következő kivétellel:
• Azok a betegek, akiknél áramlási citometriával nem mutatható ki MRD 10 °C-on (perifériás vér vagy csontvelő) vagy CR, a korábbi BCL2-gátlóval (BTK-gátlóval vagy anélkül) végzett kezelés következtében. Megjegyzés: Azok a betegek, akik korábban csak BTK-gátló kezelésben részesültek, nem jogosultak.
• Ismert túlérzékenységi (IgE-közvetített) reakció az obinutuzumabbal vagy bármely segédanyagával szemben
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak, kivéve, ha a vizsgálat teljes vezető kutatója engedélyezi
• Ismert aktív szövettani átalakulás CLL-ből agresszív limfómává (azaz Richter-transzformáció)
• Aktív rosszindulatú daganat vagy más rosszindulatú daganat szisztémás terápiája 3 éven belül; a kezelést követő 3 éven belül a helyi/regionális terápia gyógyító szándékkal, például műtéti reszekció vagy helyi besugárzás megengedett; az alacsony kockázatúnak tekintett és a folyamatos aktív felügyeleti stratégia számára megfelelő aktív prosztatarák megengedett.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való beiratkozáskor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum kúra befejezésével kapcsolatban ) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül
• Ismert vérzéses diathesis
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgált szerek potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejtenek ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati szerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát vizsgálati terápiával kezelik.
• Korábbi nagyobb sebészeti beavatkozás a vizsgálatot követő 4 héten belül, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges
• Ismert központi idegrendszeri vérzés vagy stroke a vizsgálatot követő 6 hónapon belül
• Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében

• HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés a kórtörténetben

  • Okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben szenvedő betegek (amit pozitív teljes hepatitis B magantitestként [HBcAb] és negatív HBsAg-ként határoznak meg) bevonhatók, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki. Ezeknek a betegeknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő vírusellenes profilaxis alkalmazására, és havonta DNS-vizsgálaton kell részt venniük.
  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re
• Pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association besorolása III/IV
• Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztás vagy cirrhosis
• Élő vírus elleni vakcinák kézhezvétele a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy élő vírus elleni vakcinák szükségessége a vizsgálati kezelés során bármikor
• Ismert állapot vagy egyéb klinikai helyzet, amely befolyásolhatja a szájon át történő felszívódást
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek zavarják a tanulmányi megfelelést
• A CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 erős inhibitoraival vagy induktoraival végzett terápia átvétele a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül
• Grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcs fogyasztása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 3 napon belül.
• Kettős vérlemezke-gátló terápiát vagy warfarinnal végzett véralvadásgátló kezelést igényel