Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib nella CLL R/R

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di CLL o SLL secondo i criteri dell'OMS
• I partecipanti devono richiedere la terapia secondo le linee guida iwCLL 2018
• I partecipanti devono avere ≥ 2 punti (malattia a rischio alto o intermedio) secondo la CLL

Modello di rischio BALL:

• Beta-2 microglobulina Se ≥ 5 mg/L, assegnare 1 punto
• Lattato deidrogenasi Se > limite superiore istituzionale della norma, assegnare 1 punto
• Emoglobina Se <11 g/dL (femmina) o <12 g/dL (uomo), assegnare 1 punto

• Tempo dall'inizio dell'ultima terapia Se <24 mesi, assegnare 1 punto, Se 4 punti, paziente ad alto rischio, Se 2-3 punti, paziente a rischio intermedio, Se 0-1 punti, paziente a basso rischio

  • I partecipanti devono aver ricevuto una precedente terapia sistemica per CLL
  • Età superiore a 18 anni
  • Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
  • I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:
• bilirubina totale ≤2 × limite superiore istituzionale della norma a meno che non sia considerata secondaria alla sindrome di Gilbert, nel qual caso ≤3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × limite superiore istituzionale del normale
• creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE

• clearance della creatinina ≥30 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

  • I partecipanti devono avere un'adeguata funzione del midollo come definito di seguito (a meno che non sia chiaramente dovuto alla malattia in studio a discrezione dello sperimentatore)
• conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
• piastrine ≥75.000/mcL OPPURE

• > 20.000/mcL se la trombocitopenia è chiaramente dovuta alla malattia in studio (a discrezione dello sperimentatore).

  • Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dal trattamento in studio
  • Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e per i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci (vale a dire, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [<1% per anno] se usato in modo coerente e corretto) e continuare il suo uso per 90 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib o venetoclax E per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab (a seconda di quale data sia successiva)
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Disponibilità a non donare sperma o ovociti durante l'intero periodo di trattamento dello studio e dopo l'interruzione del trattamento
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Una precedente terapia con un inibitore di BTK (ad es. acalabrutinib) o un inibitore di BCL2 (ad es. venetoclax), con la seguente eccezione:
• Sono ammissibili i pazienti con MRD non rilevabile mediante citometria a flusso a 10 (sangue periferico o midollo osseo) o CR da precedente trattamento con inibitore BCL2 (con o senza inibitore BTK). Nota: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori BTK da soli non sono idonei.
• Reazione nota di ipersensibilità (IgE-mediata) a obinutuzumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali se non autorizzati dal ricercatore principale dello studio generale
• Trasformazione istologica attiva nota da CLL a un linfoma aggressivo (cioè trasformazione di Richter)
• Tumore maligno attivo o terapia sistemica per un altro tumore maligno entro 3 anni; è consentita la terapia locale/regionale con intento curativo come la resezione chirurgica o la radioterapia localizzata entro 3 anni dal trattamento; è consentito il carcinoma prostatico attivo considerato a basso rischio e appropriato per una strategia di sorveglianza attiva continua.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il trattamento con antibiotici EV o il ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Diatesi emorragica nota
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio hanno potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con la terapia in studio.
• Precedente intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dallo studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Emorragia o ictus del SNC noti entro 6 mesi dallo studio
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

• Storia di infezione da HIV o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C

  • I pazienti con infezione occulta o pregressa da HBV (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti ad assumere un'appropriata profilassi antivirale come indicato e sottoporsi mensilmente al test del DNA.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
• Insufficienza cardiaca congestizia, classificazione III/IV della New York Heart Association
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio
• Condizione nota o altra situazione clinica che potrebbe influenzare l'assorbimento orale
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero interferire con la compliance allo studio
• Ricezione di terapia con forti inibitori o induttori di CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, entro 7 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio
• Consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola entro 3 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Richiede doppia terapia antipiastrinica o anticoagulante con warfarin