Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib vid R/R CLL

Inklusionskriterier:

• Diagnos av KLL eller SLL enligt WHOs kriterier
• Deltagare måste kräva terapi enligt iwCLL 2018 riktlinjer
• Deltagare måste ha ≥ 2 poäng (hög eller medelrisk sjukdom) enligt CLL

BOL Riskmodell:

• Beta-2 mikroglobulin Om ≥ 5 mg/L, tilldela 1 poäng
• Laktatdehydrogenas Om >institutionell övre normalgräns, tilldela 1 poäng
• Hemoglobin Om <11 g/dL (hona) eller <12 g/dL (man), tilldela 1 poäng

• Tid från början av senaste behandling Om <24 månader, tilldela 1 poäng, Om 4 poäng, patienten är högrisk, Om 2-3 poäng, patienten har medelrisk, Om 0-1 poäng, patienten har låg risk

  • Deltagarna måste ha fått tidigare systemisk terapi för KLL
  • Ålder över 18 år
  • ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
  • Deltagare måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:
• totalt bilirubin ≤2 × institutionell övre normalgräns om det inte anses vara sekundärt till Gilberts syndrom, i vilket fall ≤3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionell övre normalgräns
• kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER

• kreatininclearance ≥30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.

  • Deltagare måste ha adekvat märgfunktion enligt definitionen nedan (såvida det inte klart beror på sjukdom som studeras enligt utredarens bedömning)
• absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
• trombocyter ≥75 000/mcL ELLER

• > 20 000/mcL om trombocytopeni uppenbarligen beror på sjukdom som studeras (enligt prövarens bedömning).

  • För kvinnor i fertil ålder, ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter studiebehandlingen
  • För kvinnliga fertila patienter och manliga patienter med partners i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda högeffektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [<1 % per år] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda den i 90 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib eller venetoclax OCH i 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab (beroende datum som är senare)
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Vilja att inte donera spermier eller oocyter under hela studiens behandlingsperiod och efter avslutad behandling
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en BTK-hämmare (t.ex. acalabrutinib) eller BCL2-hämmare (t.ex. venetoclax), med följande undantag:
• Patienter med odetekterbar MRD med flödescytometri vid 10 (perifert blod eller benmärg) eller CR från tidigare behandling med BCL2-hämmare (med eller utan BTK-hämmare) är berättigade. Obs: Patienter som tidigare fått behandling med BTK-hämmare enbart är inte kvalificerade.
• Känd överkänslighetsreaktion (IgE-medierad) mot obinutuzumab eller mot något av dess hjälpämnen
• Deltagare som får andra undersökningsmedel såvida de inte godkänts av den övergripande studiens huvudprövare
• Känd aktiv histologisk transformation från KLL till ett aggressivt lymfom (dvs Richters transformation)
• Aktiv malignitet eller systemisk terapi för en annan malignitet inom 3 år; lokal/regional terapi med kurativ avsikt såsom kirurgisk resektion eller lokaliserad strålning inom 3 års behandling är tillåten; aktiv prostatacancer som anses vara lågrisk och lämplig för fortsatt aktiv övervakningsstrategi tillåts.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (relaterad till slutförandet av antibiotikakuren ) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Känd blödningsdiates
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, bör amning avbrytas om modern behandlas med studieterapi.
• Föregående större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter studien, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
• Känd CNS-blödning eller stroke inom 6 månader efter studien
• Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Historik med HIV-infektion eller aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion

  • Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och negativ HBsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras. Dessa patienter måste vara villiga att ta lämplig antiviral profylax enligt indikation och genomgå DNA-test varje månad.
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
• Kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association klassificering III/IV
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros
• Mottagande av levande virusvacciner inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas eller behov av levande virusvacciner när som helst under studiebehandlingen
• Känt tillstånd eller annan klinisk situation som skulle påverka oral absorption
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle störa studieföljsamhet
• Mottagande av terapi med starka hämmare eller inducerare av CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19, inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller stjärnfrukt inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Kräver dubbel trombocythämmande behandling eller antikoagulering med warfarin