Venetoclax-Obinutuzumabe +/- Acalabrutinibe em R/R LLC

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de LLC ou SLL de acordo com os critérios da OMS
• Os participantes devem requerer terapia de acordo com as diretrizes iwCLL 2018
• Os participantes devem ter ≥ 2 pontos (doença de risco alto ou intermediário) de acordo com a LLC

Modelo de Risco de BOLA:

• Beta-2 microglobulina Se ≥ 5 mg/L, atribuir 1 ponto
• Lactato desidrogenase Se > limite superior institucional do normal, atribua 1 ponto
• Hemoglobina Se <11 g/dL (feminino) ou <12 g/dL (masculino), atribuir 1 ponto

• Tempo desde o início da última terapia Se <24 meses, atribua 1 ponto, Se 4 pontos, paciente de alto risco, Se 2-3 pontos, paciente de risco intermediário, Se 0-1 pontos, paciente de baixo risco

  • Os participantes devem ter recebido terapia sistêmica anterior para LLC
  • Idade acima de 18 anos
  • Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
  • Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:
• bilirrubina total ≤2 × limite superior institucional do normal, a menos que seja considerado secundário à síndrome de Gilbert, caso em que ≤3 x LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × limite superior institucional do normal
• creatinina dentro dos limites institucionais normais OU

• depuração de creatinina ≥30 mL/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

  • Os participantes devem ter função medular adequada, conforme definido abaixo (a menos que claramente devido à doença em estudo, a critério do investigador)
• contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
• plaquetas ≥75.000/mcL OU

• > 20.000/mcL se a trombocitopenia for claramente devida à doença em estudo (a critério do investigador).

  • Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após o tratamento do estudo
  • Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma taxa de falha baixa [<1% por ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 90 dias após a última dose de acalabrutinibe ou venetoclax E por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe (a data que for posterior)
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Vontade de não doar esperma ou ovócitos durante todo o período de tratamento do estudo e após a descontinuação do tratamento
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com um inibidor de BTK (por exemplo, acalabrutinibe) ou inibidor de BCL2 (por exemplo, venetoclax), com a seguinte exceção:
• Pacientes com MRD indetectável por citometria de fluxo em 10 (sangue periférico ou medula óssea) ou CR de tratamento anterior com inibidor de BCL2 (com ou sem inibidor de BTK) são elegíveis. Nota: Pacientes que receberam terapia prévia com inibidor de BTK isoladamente não são elegíveis.
• Reação conhecida de hipersensibilidade (mediada por IgE) ao obinutuzumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação, a menos que autorizados pelo investigador principal do estudo geral
• Transformação histológica ativa conhecida de LLC para um linfoma agressivo (isto é, transformação de Richter)
• Malignidade ativa ou terapia sistêmica para outra malignidade dentro de 3 anos; terapia local/regional com intenção curativa, como ressecção cirúrgica ou radiação localizada dentro de 3 anos de tratamento é permitida; câncer de próstata ativo que é considerado de baixo risco e apropriado para estratégia de vigilância ativa continuada é permitido.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Diátese hemorrágica conhecida
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com a terapia do estudo.
• Procedimento cirúrgico de grande porte anterior dentro de 4 semanas do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico de grande porte durante o curso do estudo
• Hemorragia do SNC conhecida ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses do estudo
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

• História de infecção por HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C

  • Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como anticorpo nuclear total positivo para hepatite B [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável. Esses pacientes devem estar dispostos a tomar a profilaxia antiviral apropriada, conforme indicado, e fazer testes mensais de DNA.
  • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
• Insuficiência cardíaca congestiva, classificação III/IV da New York Heart Association
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose
• Recebimento de vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivo a qualquer momento durante o tratamento do estudo
• Condição conhecida ou outra situação clínica que afetaria a absorção oral
• Doença psiquiátrica/situações sociais que interfeririam na adesão ao estudo
• Recebimento de terapia com fortes inibidores ou indutores de CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, dentro de 7 dias antes da primeira dose da administração do medicamento em estudo
• Consumo de toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
• Requer terapia antiplaquetária dupla ou anticoagulação com varfarina