Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib en LLC R/R

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LLC o SLL según criterios de la OMS
• Los participantes deben requerir terapia de acuerdo con las pautas de iwCLL 2018
• Los participantes deben tener ≥ 2 puntos (enfermedad de riesgo alto o intermedio) según el CLL

Modelo de riesgo BALL:

• Beta-2 microglobulina Si ≥ 5 mg/L, asignar 1 punto
• Lactato deshidrogenasa Si >límite superior institucional de la normalidad, asigne 1 punto
• Hemoglobina Si <11 g/dL (mujer) o <12 g/dL (hombre), asigne 1 punto

• Tiempo desde el inicio de la última terapia Si <24 meses, asigne 1 punto, Si 4 puntos, el paciente es de alto riesgo, Si 2-3 puntos, el paciente es de riesgo intermedio, Si 0-1 puntos, el paciente es de bajo riesgo

  • Los participantes deben haber recibido tratamiento sistémico previo para la CLL
  • Edad mayor de 18 años
  • Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
  • Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación:
• bilirrubina total ≤2 × límite superior institucional de la normalidad a menos que se considere secundario al síndrome de Gilbert, en cuyo caso ≤3 x LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × límite superior institucional de la normalidad
• creatinina dentro de los límites institucionales normales O

• aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

  • Los participantes deben tener una función medular adecuada como se define a continuación (a menos que se deba claramente a una enfermedad en estudio según el criterio del investigador)
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
• plaquetas ≥75,000/mcL O

• > 20 000/mcL si la trombocitopenia se debe claramente a la enfermedad en estudio (según el criterio del investigador).

  • Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al tratamiento del estudio.
  • Para pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una baja tasa de fracaso [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante 90 días después de la última dosis de acalabrutinib o venetoclax Y durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab (la fecha que sea posterior)
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Disposición a no donar esperma u ovocitos durante todo el período de tratamiento del estudio y después de la interrupción del tratamiento
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un inhibidor de BTK (p. acalabrutinib) o un inhibidor de BCL2 (p. venetoclax), con la siguiente excepción:
• Son elegibles los pacientes con MRD indetectable por citometría de flujo en 10 (sangre periférica o médula ósea) o RC de un tratamiento previo con inhibidor de BCL2 (con o sin inhibidor de BTK). Nota: Los pacientes que recibieron tratamiento previo con inhibidores de BTK solos no son elegibles.
• Reacción de hipersensibilidad conocida (mediada por IgE) a obinutuzumab o a cualquiera de sus excipientes
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación a menos que estén autorizados por el investigador principal del estudio general
• Transformación histológica activa conocida de CLL a un linfoma agresivo (es decir, transformación de Richter)
• Neoplasia maligna activa o terapia sistémica para otra neoplasia maligna dentro de los 3 años; se permite la terapia local/regional con intención curativa, como la resección quirúrgica o la radiación localizada dentro de los 3 años posteriores al tratamiento; Se permite el cáncer de próstata activo que se considera de bajo riesgo y apropiado para la estrategia de vigilancia activa continua.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Diátesis hemorrágica conocida
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio tienen potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con la terapia del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor previo dentro de las 4 semanas del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Hemorragia o accidente cerebrovascular conocido del SNC dentro de los 6 meses posteriores al estudio
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

• Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C

  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos y HBsAg negativos) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a tomar la profilaxis antiviral adecuada según lo indicado y someterse a pruebas de ADN mensuales.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
• Insuficiencia cardiaca congestiva, clasificación III/IV de la New York Heart Association
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio
• Condición conocida u otra situación clínica que afectaría la absorción oral
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que interferirían con el cumplimiento del estudio
• Recibir terapia con inhibidores o inductores potentes de CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, dentro de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• Consumo de pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requiere doble antiagregación plaquetaria o anticoagulación con warfarina