Venetoclax-Obinutuzumab +/- Acalabrutinib bei R/R CLL

Einschlusskriterien:

• Diagnose von CLL oder SLL gemäß WHO-Kriterien
• Die Teilnehmer müssen eine Therapie gemäß den iwCLL 2018-Richtlinien benötigen
• Die Teilnehmer müssen gemäß CLL ≥ 2 Punkte (Erkrankung mit hohem oder mittlerem Risiko) haben

BALL-Risikomodell:

• Beta-2-Mikroglobulin Bei ≥ 5 mg/L 1 Punkt vergeben
• Laktatdehydrogenase: Wenn >institutionelle Obergrenze des Normalwerts, 1 Punkt vergeben
• Hämoglobin Wenn <11 g/dl (weiblich) oder <12 g/dl (männlich), vergeben Sie 1 Punkt

• Zeit seit Beginn der letzten Therapie. Wenn <24 Monate, vergeben Sie 1 Punkt. Bei 4 Punkten ist der Patient einem hohen Risiko ausgesetzt. Bei 2–3 Punkten ist der Patient einem mittleren Risiko ausgesetzt. Bei 0–1 Punkten ist der Patient einem niedrigen Risiko ausgesetzt

  • Die Teilnehmer müssen zuvor eine systemische Therapie gegen CLL erhalten haben
  • Alter über 18 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
  • Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert verfügen:
• Gesamtbilirubin ≤2 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es wird als Folge des Gilbert-Syndroms betrachtet, in diesem Fall ≤3 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER

• Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

  • Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Knochenmarksfunktion wie unten definiert verfügen (es sei denn, dies ist nach Ermessen des Prüfarztes eindeutig auf eine zu untersuchende Krankheit zurückzuführen).
• absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/mcL
• Blutplättchen ≥75.000/mcL ODER

• > 20.000/mcL, wenn die Thrombozytopenie eindeutig auf die untersuchte Krankheit zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfers).

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach der Studienbehandlung
  • Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter ist die Zustimmung (von Patient und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Formen der Empfängnisverhütung erforderlich (d. h. eine, die zu einer niedrigen Versagensrate führt [< 1 % pro Jahr). Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung 90 Tage nach der letzten Dosis Acalabrutinib oder Venetoclax UND 18 Monate nach der letzten Dosis Obinutuzumab fortzusetzen (je nachdem, welches Datum später liegt).
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Bereitschaft, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und nach Absetzen der Behandlung keine Spermien oder Eizellen zu spenden
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem BTK-Hemmer (z.B. Acalabrutinib) oder BCL2-Inhibitor (z. B. Venetoclax), mit der folgenden Ausnahme:
• Geeignet sind Patienten mit nicht nachweisbarer MRD mittels Durchflusszytometrie bei 10 (peripheres Blut oder Knochenmark) oder CR aufgrund einer vorherigen Behandlung mit BCL2-Inhibitor (mit oder ohne BTK-Inhibitor). Hinweis: Patienten, die zuvor nur eine BTK-Inhibitor-Therapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion (IgE-vermittelt) gegen Obinutuzumab oder einen seiner Hilfsstoffe
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten, es sei denn, dies wurde vom Hauptprüfer der gesamten Studie genehmigt
• Bekannte aktive histologische Transformation von CLL zu einem aggressiven Lymphom (d. h. Richter-Transformation)
• Aktive Malignität oder systemische Therapie einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren; lokale/regionale Therapie mit kurativer Absicht wie chirurgische Resektion oder lokale Bestrahlung innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung ist zulässig; Aktiver Prostatakrebs, der als risikoarm gilt und für eine fortgesetzte aktive Überwachungsstrategie geeignet ist, ist zulässig.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede schwere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotikakur). ) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Bekannte Blutungsdiathese
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe potenziell teratogene oder abtreibende Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit der Studientherapie behandelt wird.
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der Studie oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Bekannte ZNS-Blutung oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der Studie
• Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)

• Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer aktiven Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion

  • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, wie angegeben eine geeignete antivirale Prophylaxe einzunehmen und sich monatlichen DNA-Tests zu unterziehen.
  • Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur dann in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist
• Herzinsuffizienz, Klassifikation III/IV der New York Heart Association
• Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Leberzirrhose
• Erhalt von Lebendvirusimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Bedarf an Lebendvirusimpfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung
• Bekannter Zustand oder andere klinische Situation, die die orale Absorption beeinträchtigen würde
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Studiencompliance beeinträchtigen würden
• Erhalt einer Therapie mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchten innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Erfordert eine duale Thrombozytenaggregationshemmung oder eine Antikoagulation mit Warfarin