Traitement du brexpiprazole pour la dépression bipolaire I

La prévalence estimée à vie des troubles bipolaires est de 0,55 % pour les bipolaires de type I et de 1,65 % pour les bipolaires de type II. À long terme, les patients atteints d'un trouble bipolaire passent en moyenne 60 % de leur temps dans des états dépressifs, avec des phases hypomaniaques ou maniaques intermittentes. De plus, les épisodes dépressifs ont tendance à devenir plus fréquents et difficiles à traiter à mesure qu'ils augmentent en nombre et/ou en fréquence. De nombreuses études ont démontré que même les patients bipolaires dits stabilisés subiront de fréquents symptômes dépressifs sous-syndromiques pendant une partie importante d'une année donnée.

La dépression bipolaire est lourdement chargée de symptômes généraux de retard psychomoteur, d'anergie, d'hypersomnolence, d'hyperphagie, de baisse de motivation, d'anhédonie et de difficultés cognitives. Toutes ces fonctions sont modulées par la dopamine et des stratégies visant à améliorer la fonction dopaminergique sont fréquemment utilisées pour résoudre les symptômes résiduels de la dépression bipolaire. Le brexpiprazole est un nouvel antagoniste de la sérotonine-dopamine qui possède des capacités uniques avec des activités agonistes dopaminergiques partielles (D2). De plus, comme d'autres agents atypiques, le brexpiprazole est un puissant antagoniste du récepteur 5-HT2a, ainsi que des récepteurs adrénergiques α1b et α2c, et est un agoniste post-synaptique 5-HT1a. Ces propriétés permettent à la molécule de fournir des capacités de potentialisation des antidépresseurs. Si le Brexpiprazole est actuellement reconnu pour sa capacité à potentialiser les effets antidépresseurs dans la dépression unipolaire, il reste encore à évaluer l'effet de la molécule dans la dépression bipolaire.

Les symptômes dépressifs et les déficits cognitifs sont des déterminants majeurs de la fonctionnalité et de la qualité de vie chez les personnes atteintes de troubles bipolaires. Les problèmes cognitifs ont tendance à augmenter avec le nombre d'épisodes d'humeur, de symptômes psychotiques et d'anxiété. De plus, certains médicaments (et notamment la polymédication) peuvent augmenter le déclin cognitif à long terme. À mesure que l'âge moyen de la population de patients augmente, le risque de déclin cognitif dû au vieillissement et à l'utilisation prolongée de médicaments est important. D'un point de vue neuroanatomique, la littérature actuelle en neurosciences a établi un lien entre le traitement par l'aripiprazole et l'amélioration des performances de la mémoire et des changements structurels de l'hippocampe chez les patients à un stade précoce de la psychose. Le composé chimiquement et pharmacologiquement apparenté Brexpiprazole est donc un candidat prometteur pour cibler à la fois les symptômes dépressifs et les déficits cognitifs observés dans la dépression bipolaire compte tenu de son activité agoniste partielle au niveau du récepteur D2 et, éventuellement, en raison de son activité antagoniste 5-HT7.

Le traitement de la dépression bipolaire est encore compliqué par le fait que, à long terme, l'utilisation d'antidépresseurs peut être associée à des changements maniaques/hypomaniaques, à des cycles rapides et à des caractéristiques mixtes. Ceux-ci augmentent encore le risque de déclin cognitif et de suicidabilité. En fait, le taux de suicide dans les troubles bipolaires est relativement élevé par rapport à d'autres troubles, certaines études rapportant que jusqu'à 50 % des patients bipolaires tenteront de se suicider. De plus, la mortalité est considérablement plus élevée chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport à la population générale étant donné le risque élevé de diabète et de troubles cardiovasculaires des patients (considérablement augmenté par le valproate et le traitement antipsychotique). Dans la prévention de la surmortalité, la sélection de médicaments de première intention ayant un effet moindre sur le poids est essentielle.

De plus, un nouveau phénotype intéressant pour le traitement personnalisé des troubles bipolaires est la dysrégulation des rythmes biologiques (c'est-à-dire les habitudes de sommeil et d'alimentation). Il s'agit d'une caractéristique étiopathologique essentielle des troubles bipolaires et a été associée à l'obésité, au cancer et à une mortalité accélérée dans la population générale. Il a été démontré précédemment qu'une majorité de patients atteints de troubles bipolaires présentent un schéma spécifique de rythme d'activité désorganisé qui est associé à la résistance au traitement, à la labilité de l'humeur et à l'obésité. Il a été récemment rapporté que l'Aripiprazole pouvait corriger ce type de rythme désorganisé. D'après un modèle animal, cet effet est lié à l'activité dopaminergique. On s'attend à ce que le brexpiprazole ait un effet similaire. Ceci est soutenu par une étude récente sur le sommeil du Brexpiprazole dans le trouble dépressif majeur résistant au traitement qui a révélé une amélioration de la plupart des paramètres du sommeil en plus de diminuer la somnolence diurne et d'améliorer les symptômes de l'humeur.

De plus, la résistance à l'insuline s'avère être l'un des prédicteurs les plus robustes d'une évolution plus chronique du trouble bipolaire. La protéine C-réactive (CRP) s'est avérée deux fois plus élevée chez les patients présentant une résistance à l'insuline par rapport à ceux qui n'en ont pas. Une CRP plus élevée est donc considérée comme un facteur prédictif de résistance au traitement et de risque cardiovasculaire dans cette population clinique. Plus important encore, la réponse au traitement a été associée à une diminution de la CRP, à une diminution de la résistance à l'insuline et à une diminution des symptômes dépressifs. En tant que telle, la dépression bipolaire résistante au traitement peut être considérée comme un syndrome métabolique de l'humeur associé à un déclin cognitif.

Dans l'ensemble, il est nécessaire d'améliorer le répertoire des traitements de la dépression bipolaire. On privilégiera les stratégies qui procurent un délai d'action rapide ainsi qu'un faible risque de basculement vers l'hypomanie et la prise de poids. Enfin, on privilégierait les stratégies qui procureraient un soulagement des symptômes les plus fréquents et les plus persistants de la dépression bipolaire, tels que le retard psychomoteur, les déficits cognitifs et les symptômes neurovégétatifs inversés. Ainsi, l'étude actuelle évaluera l'efficacité et la tolérabilité d'une dose complémentaire et variable de traitement au Brexpiprazole dans la dépression bipolaire.