Réinterprétation de la CNV avec une signification inconnue : une analyse rétrospective sur 5 ans (ReAC)

Array-CGH est une technique de première ligne dans de nombreuses indications génétiques en contexte prénatal et postnatal. Il permet la détection de remaniements chromosomiques (duplication ou délétion par exemple) en routine. L'interprétation et la classification de ces variations du nombre de copies ou CNV sont essentielles mais complexes. Elle nécessite une analyse systématique et méthodique de la variation dans le contexte de la littérature scientifique. Lorsque ces révisions ne répondent pas aux critères de pathogénicité ou de bénignité, elles sont appelées variation de signification inconnue (ou VUS). Ils représentent une part importante des révisions jusqu'à 75 % (Palmer et al., 2013).

La détection du VUS ne permet pas, dans la plupart des cas, de poser un diagnostic et nécessite souvent le recours à d'autres techniques coûteuses. L'impact humain peut également être important en l'absence d'un éventuel conseil génétique (par exemple dans le cadre d'une future grossesse). La réanalyse d'un VUS présente un intérêt majeur pour au moins deux raisons : (1) la première, si elle est qualifiée de bénigne, permet de clore l'investigation du variant, d'envisager d'autres pistes sans arrière-pensée, et de rassurer le patient sur l'absence de pathogénicité du variant. (2) si le VUS est finalement pathogène, cela permet de nommer la maladie au patient, de préciser le conseil génétique, d'éviter des investigations complémentaires longues et coûteuses et éventuellement de proposer un traitement.

Actuellement, le VUS peut être réanalysé par le laboratoire à la demande du médecin prescripteur ou éventuellement d'un autre médecin. Cependant, aucune procédure de réanalyse systématique n'est actuellement en place.

Bien que ces variations de sens inconnus soient fréquentes et représentent un enjeu important, à notre connaissance, aucune étude systématique de bases de données n'a été réalisée. Quelques travaux similaires ont néanmoins été menés sur une période plus courte ou de manière ponctuelle, montrant un intérêt pour ce type d'approche (Palmer et al., 2014).

En effet, il apparaît essentiel de déterminer l'intérêt de réanalyser de telles variations selon plusieurs modalités : diagnostique, économique et humaine.