LUMINOS-102 : Lerapolturev avec ou sans blocage du point de contrôle immunitaire dans le mélanome réfractaire PD-1 avancé

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans

2. Série de vaccination antérieure recommandée par le CDC contre le PV, et a reçu une immunisation de rappel avec IPOL® trivalent (Sanofi-Pasteur SA) au moins 1 semaine, mais moins de 6 semaines, avant le jour 1

   un. REMARQUE : Les patients qui ne sont pas sûrs de leur statut vaccinal doivent fournir une preuve d'immunité anti-PV avant l'inscription, le cas échéant

3. A une biopsie prouvée d'un mélanome cutané non résécable et est disposé à subir une biopsie tumorale avant la première dose de médicaments à l'étude et à des intervalles prédéfinis au cours de l'étude

   1. Les patients atteints de mélanome oculaire, acral ou muqueux ne sont pas éligibles
   2. Les patients atteints d'une maladie M1c ou M1d ne sont PAS éligibles.
   3. La soumission d'un échantillon de biopsie d'archive est autorisée à la place de la biopsie tumorale de référence, à condition que le tissu ait ≤ 4 mois et que le participant n'ait reçu aucun traitement anticancéreux systémique/intratumoral intermédiaire depuis l'acquisition de la biopsie.
   4. Doit avoir au moins 1 lésion qui se prête à la biopsie. La lésion doit être accessible en toute sécurité comme déterminé par l'investigateur et ne doit pas être située sur des sites qui nécessitent des procédures à risque important pour la biopsie. Des exemples de sites considérés comme présentant un risque significatif incluent, mais sans s'y limiter : le cerveau, les poumons, le médiastin, le pancréas ou les procédures endoscopiques s'étendant au-delà de l'œsophage, de l'estomac ou de la paroi intestinale.

4. A ≥ 2 lésions de mélanome qui sont mesurables avec précision par un pied à coulisse ou une méthode radiologique selon les critères RECIST 1.1

   1. Une lésion doit être injectable - définie comme une lésion de mélanome cutanée, sous-cutanée ou nodale visible ou palpable de ≥ 10 mm de diamètre le plus long ou de multiples lésions de mélanome injectables qui, dans l'ensemble, ont un diamètre le plus long de ≥ 10 mm et où la taille minimale de la lésion est ≥ 5 millimètres
   2. Notez que les lésions viscérales (p. ex., lésions hépatiques, pulmonaires, rétropéritonéales, sous-pleurales) ne sont pas considérées comme injectables aux fins de cet essai.

5. A eu une progression confirmée de la maladie (PD) tout en recevant au moins 6 semaines (> 1 dose) d'un traitement anti-PD-1/L1 approuvé par la FDA (en monothérapie ou en association) pour le traitement du mélanome. Notez les détails suivants :

   1. PD initial tel que défini par RECIST v1.1
   2. La confirmation de la MP par iRECIST doit se produire par une nouvelle évaluation ≥ 4 semaines à compter de la preuve initiale de la MP, en l'absence de progression clinique rapide.
   3. Ceux qui arrêtent le traitement anti-PD-1/L1 après au moins 6 semaines (> 1 dose) et qui ont confirmé la MP par iRECIST dans les 12 semaines suivant leur dernière dose anti-PD-1/L1 sont également éligibles, à condition que l'anti-PD -1/L1 n'a pas été arrêté en raison d'une toxicité nécessitant un arrêt définitif
   4. Ceux traités avec des anti-PD-1/L1 dans le cadre adjuvant et qui ont une progression confirmée par biopsie soit pendant qu'ils reçoivent un traitement à base d'anti-PD-1/L1, soit ≤ 12 semaines après leur dernière dose d'anti-PD-1/L1 REMARQUE : Un adjuvant est défini comme un traitement reçu après une résection chirurgicale de la maladie de sorte que le patient ne présente aucun signe de maladie lorsque le traitement anti-PD-1/L1 est initié. Les patients présentant une mutation BRAF connue doivent également avoir échoué ou refusé de recevoir un traitement ciblant BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK) pour être éligibles.
6. Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1
7. Taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)

8. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants :

   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, les patients peuvent être transfusés
   2. Numération lymphocytaire ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (100 000 µL) sans transfusion
   5. AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes : Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN ; Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN
   6. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN à l'exception suivante : Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN
   7. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (selon les normes institutionnelles) ≥ 30 ml/min (le GRF peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine)
   8. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR, TP, PTT (ou aPTT) ≤ 1,5 x LSN
9. Espérance de vie > 12 semaines
10. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé indiquant que le participant comprend le but et les procédures requises pour l'étude, et est disposé/capable de participer à l'étude

Critère d'exclusion:

1. A un mélanome oculaire, acral ou muqueux prouvé par biopsie
2. A une maladie M1c ou M1d

3. Pas plus d'un traitement anticancéreux systémique antérieur (monothérapie ou association) pour la prise en charge du mélanome. Détails supplémentaires indiqués ci-dessous :

   1. Un traitement anticancéreux adjuvant administré ≥ 6 mois avant la première injection de lérapolturev ne compte PAS comme une ligne de traitement.
   2. Les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF peuvent s'inscrire s'ils ont reçu ≤ 2 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique uniquement si l'une de ces lignes de traitement était un schéma thérapeutique ciblant BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK).
   3. Une ligne de traitement est définie comme un régime dans lequel au moins 2 doses de traitement anticancéreux systémique (monothérapie ou association) ont été administrées, et le régime a été interrompu en raison de la progression de la maladie.

4. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les participants nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

   1. Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être guéris des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise
   2. Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour une thérapie loco-régionale si nécessaire avant l'inscription
5. Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite de grade ≥ 2

6. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire au cours des 2 années précédentes, avec les exceptions suivantes :

   1. Antécédents d'endocrinopathie auto-immune (par ex. insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, diabète sucré de type 1, etc.) pris en charge par une hormonothérapie substitutive (par ex. hydrocortisone, hormone thyroïdienne, insuline, etc.)
   2. Eczéma, psoriasis ou lichen simplex chronique avec manifestations dermatologiques uniquement (p. ex., les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus), à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   je. L'éruption doit couvrir

   ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance

   iii. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale dans les 12 mois suivant le jour 1

7. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

   un. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

8. Antécédents de test ARN VIH positif (ARN VIH 1 ou 2 par PCR)

9. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë)

   un. REMARQUE : Les participants avec un test HBsAg négatif et un test positif total d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) sont autorisés.

10. Infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC)

    un. REMARQUE : Antécédents de test d'anticorps anti-VHC positif, mais un test d'ARN du VHC négatif est autorisé.

11. Tuberculose active
12. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois suivant le jour 1, arythmie instable ou angor instable

13. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination - selon la plus courte, avant le traitement, ou n'a pas récupéré de tous les EI dus aux traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au départ. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 sont éligibles

    1. Remarque : Anti-PD-1/L1 dans les 4 semaines précédant le Jour 1 est autorisé
    2. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
14. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant le jour 1, à l'exception de ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, carcinome basocellulaire cutané réséqué ou autres cancers avec SG à 5 ans > 90 %)

15. Infection grave dans les 4 semaines précédant le jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave

    un. Les antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont autorisés.

16. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
17. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le Jour 1

18. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant le jour 1, avec les exceptions suivantes :

    1. Les participants qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles
    2. Patients recevant des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) ou des doses systémiques de corticostéroïdes équivalentes à la prednisone
19. Hypersensibilité connue au pembrolizumab, au nivolumab ou à l'un des excipients respectifs

20. Nécessite une anticoagulation thérapeutique et ne peut pas interrompre l'anticoagulation en toute sécurité pendant la veille, le jour de et le jour après chaque injection de lerapolturev

    un. REMARQUE : Les participants recevant une anticoagulation avec de la warfarine au moment de l'entrée dans l'étude sont autorisés s'ils peuvent passer à un autre anticoagulant (par exemple, héparine de bas poids moléculaire ou anticoagulants oraux directs) avant la première dose de lerapolturev. Toute personne qui est passée de la warfarine à un anticoagulant oral avant la première dose de lerapolturev devrait avoir un INR

21. Une femme enceinte ou qui allaite, ou des femmes en âge de procréer et des hommes qui sont sexuellement actifs et qui ne veulent/ne peuvent pas utiliser des formes de contraception médicalement acceptables à partir de la signature de la CIF jusqu'à 150 jours après la dernière dose d'anti-PD-1
22. Antécédents d'allergie à l'albumine sérique humaine
23. Antécédents de complications neurologiques dues à une infection par le virus de la poliomyélite
24. Antécédents d'agammaglobulinémie
25. Participation simultanée à un essai clinique interventionnel distinct au cours de cette étude.
26. Toute condition médicale sous-jacente pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant (par exemple, compromet le bien-être du participant) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole