LUMINOS-102: Lerapolturev med eller utan immunkontrollpunktsblockad vid avancerad PD-1 refraktär melanom

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år

2. Tidigare CDC-rekommenderade vaccinationsserier mot PV och har fått en boostimmunisering med trivalent IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) minst 1 vecka, men mindre än 6 veckor, före dag 1

   a. OBS: Patienter som är osäkra på sin vaccinationsstatus måste uppvisa bevis på anti-PV-immunitet före inskrivning, i tillämpliga fall

3. Har genom biopsi bevisat inoperabelt kutant melanom och är villig att genomgå tumörbiopsi före den första dosen av studieläkemedel och med förbestämda intervall under studien

   1. Patienter med okulärt, akralt eller mukosalt melanom är inte berättigade
   2. Patienter med M1c eller M1d sjukdom är INTE berättigade.
   3. Inlämning av ett arkivbiopsiprov är tillåtet i stället för baslinjetumörbiopsi, förutsatt att vävnaden är ≤4 månader gammal och att deltagaren inte fått någon intervenerande systemisk/intratumoral anticancerterapi sedan biopsien förvärvades.
   4. Måste ha minst 1 lesion som är mottaglig för biopsi. Lesionen måste vara säkert tillgänglig enligt utredarens bedömning och bör inte lokaliseras på platser som kräver betydande riskprocedurer för biopsi. Exempel på platser som anses vara av betydande risk inkluderar men är inte begränsade till följande: hjärnan, lungan, mediastinum, bukspottkörteln eller endoskopiska procedurer som sträcker sig bortom matstrupen, magen eller tarmväggen.

4. Har ≥ 2 melanomskador som är noggrant mätbara med skjutmått eller en radiologisk metod enligt RECIST 1.1 kriterier

   1. En lesion måste vara injicerbar - definierad som en synlig eller påtaglig hud-, subkutan eller nodal melanomskada ≥10 mm i längsta diameter eller flera injicerbara melanomlesioner som sammantaget har en längsta diameter på ≥10 mm och där den minsta lesionsstorleken är ≥ 5 mm
   2. Observera att viscerala lesioner (t.ex. lever, lungor, retroperitoneala, subpleurala lesioner) inte anses vara injicerbara för detta försök.

5. Har haft bekräftad sjukdomsprogression (PD) medan han fått minst 6 veckor (> 1 dos) av en FDA-godkänd anti-PD-1/L1-behandling (som monoterapi eller i kombination) för behandling av melanom. Observera följande detaljer:

   1. Initial PD enligt definition av RECIST v1.1
   2. Bekräftelse av PD per iRECIST måste ske genom upprepad bedömning ≥ 4 veckor från första tecken på PD, i frånvaro av snabb klinisk progression.
   3. De som avbryter anti-PD-1/L1-behandling efter minst 6 veckor (> 1 dos) och har bekräftat PD per iRECIST inom 12 veckor efter sin senaste anti-PD-1/L1-dos är också berättigade, förutsatt att anti-PD -1/L1 stoppades inte på grund av toxicitet som krävde permanent utsättning
   4. De som behandlats med anti-PD-1/L1 i adjuvansmiljö och som har biopsibekräftad progression antingen medan de får anti-PD-1/L1-baserad behandling eller ≤ 12 veckor efter sin sista dos av anti-PD-1/L1 terapi tillåts OBS: Adjuvans definieras som terapi som erhålls efter kirurgisk resektion av sjukdomen så att patienten inte har några tecken på sjukdom när anti-PD-1/L1-terapin initieras. Patienter med känd BRAF-mutation måste också ha misslyckats eller vägrat att få BRAF-inriktad behandling (enbart eller i kombination med MEK-hämmare) för att vara berättigade.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0-1
7. Serumlaktatdehydrogenasnivåer (LDH) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN)

8. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, patienter kan få transfusion
   2. Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (100 000 µL) utan transfusion
   5. ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN), med följande undantag: Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN; Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med följande undantag: Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN
   7. Uppmätt eller beräknat (enligt institutionella standarder) kreatininclearance ≥ 30 ml/min (GRF kan också användas i stället för kreatininclearance)
   8. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR, PT, PTT (eller aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Förväntad livslängd >12 veckor
10. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att deltagaren förstår syftet med och procedurerna som krävs för studien och är villig/kan delta i studien

Exklusions kriterier:

1. Har biopsibeprövad okulärt, akralt eller mukosalt melanom
2. Har M1c eller M1d sjukdom

3. Inte mer än en tidigare systemisk anti-cancerregim (monoterapi eller kombination) för behandling av melanom. Ytterligare detaljer noteras nedan:

   1. Adjuvant anticancerterapi administrerad ≥ 6 månader före den första injektionen av lerapolturev räknas INTE som en behandlingslinje.
   2. Patienter med BRAF-mutant melanom kan registreras om de har fått ≤ 2 tidigare rader av systemisk anti-cancerterapi endast om en av dessa behandlingslinjer var en BRAF-riktad regim (enbart eller i kombination med MEK-hämmare).
   3. En behandlingslinje definieras som en regim där minst 2 doser av systemisk anticancerterapi (monoterapi eller kombination) administrerades och behandlingen avbröts på grund av progressiv sjukdom

4. Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Deltagare som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsplan vid studiestart.

   1. Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning
   2. Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är förknippad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivning
5. Grad ≥2 pleurautgjutning, perikardiell effusion eller ascites

6. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist under de senaste 2 åren, med följande undantag:

   1. Anamnes med autoimmunrelaterad endokrinopati (t.ex. binjurebarksvikt, hypotyreos, typ 1-diabetes mellitus, etc.) som hanteras med hormonersättningsterapi (t.ex. hydrokortison, sköldkörtelhormon, insulin, etc.)
   2. Eksem, psoriasis eller lichen simplex chronicus med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna), förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   i. Utslag måste täcka

   ii. Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider

   iii. Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider inom 12 månader från dag 1

7. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad eller idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

   a. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.

8. Historik med ett positivt HIV RNA-test (HIV 1 eller 2 RNA genom PCR)

9. Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut)

   a. OBS: Deltagare med ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) är tillåtna.

10. Känd aktiv hepatit C-virus (HCV) infektion

    a. OBS: Historik med ett positivt HCV-antikroppstest, men negativt HCV RNA-test är tillåtet.

11. Aktiv tuberkulos
12. Betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader efter dag 1, instabil arytmi eller instabil angina

13. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 eliminationshalveringstider - beroende på vilken som är kortast, före behandling, eller har inte återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare behandlingar till ≤Grad 1 eller baseline. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati är berättigade

    1. Obs: Anti-PD-1/L1 inom 4 veckor före dag 1 är tillåtet
    2. Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
14. Historik av annan malignitet inom 2 år före dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. resekerad kutant basalcellscancer eller andra cancerformer med 5-års OS på >90 %)

15. Allvarlig infektion inom 4 veckor före dag 1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation

    a. Profylaktiska antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är tillåtna.

16. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
17. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före dag 1

18. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inom 4 veckor före dag 1, med följande undantag:

    1. Deltagare som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade
    2. Patienter som får mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) eller systemiska prednisonekvivalenta kortikosteroiddoser av
19. Känd överkänslighet mot pembrolizumab, nivolumab eller något av respektive hjälpämnen

20. Kräver terapeutisk antikoagulering och kan inte avbryta antikoagulering på ett säkert sätt under dagen före, dagen för och dagen efter varje injektion med lerapolturev

    a. OBS: Deltagare som får antikoagulering med warfarin vid tidpunkten för studiestart är tillåtna om de kan övergå till ett alternativt antikoagulant (t.ex. lågmolekylärt heparin eller direkta orala antikoagulantia) före den första dosen av lerapolturev. Alla som gått över från warfarin till ett oralt antikoagulantia före den första dosen av lerapolturev bör ha en INR

21. En gravid eller ammande kvinna, eller kvinnor i fertil ålder och män som är sexuellt aktiva och inte vill/kan använda medicinskt acceptabla former av preventivmedel från signerad ICF till 150 dagar efter sista anti-PD-1-dosen
22. Historik om humant serumalbuminallergi
23. Historik om neurologiska komplikationer på grund av poliovirusinfektion
24. Historien om agammaglobulinemi
25. Samtidigt deltagande i en separat interventionell klinisk prövning under denna studie.
26. Varje underliggande medicinskt tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i deltagarens bästa (t.ex. äventyrar deltagarens välbefinnande) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra protokollspecificerade bedömningar