LUMINOS-102: Lerapolturev med eller uden immun checkpoint blokade i avanceret PD-1 refraktær melanom

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år

2. Tidligere CDC-anbefalet vaccinationsserie mod PV og har modtaget en boost-immunisering med trivalent IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) mindst 1 uge, men mindre end 6 uger, før dag 1

   en. BEMÆRK: Patienter, der er usikre på deres vaccinationsstatus, skal fremlægge bevis for anti-PV-immunitet før tilmelding, alt efter hvad der er relevant

3. Har biopsi påvist uoperabelt kutant melanom og er villig til at gennemgå tumorbiopsi før den første dosis af undersøgelsesmedicin og med forudbestemte intervaller under undersøgelsen

   1. Patienter med okulært, akralt eller slimhindemelanom er ikke kvalificerede
   2. Patienter med M1c eller M1d sygdom er IKKE kvalificerede.
   3. Indsendelse af en arkivbiopsiprøve er tilladt i stedet for baseline-tumorbiopsien, forudsat at vævet er ≤4 måneder gammelt, og at deltageren ikke har modtaget nogen intervenerende systemisk/intratumoral anti-cancerterapi, siden biopsien blev erhvervet.
   4. Skal have mindst 1 læsion, der er modtagelig for biopsi. Læsionen skal være sikkert tilgængelig som bestemt af investigator og bør ikke placeres på steder, der kræver væsentlige risikoprocedurer for biopsi. Eksempler på steder, der anses for at være af væsentlig risiko, omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: hjernen, lungen, mediastinum, bugspytkirtlen eller endoskopiske procedurer, der strækker sig ud over spiserøret, maven eller tarmvæggen.

4. Har ≥ 2 melanomlæsioner, der kan måles nøjagtigt med skydelære eller en radiologisk metode i henhold til RECIST 1.1 kriterier

   1. Én læsion skal være injicerbar - defineret som en synlig eller håndgribelig kutan, subkutan eller nodal melanomlæsion ≥10 mm i længste diameter eller multiple injicerbare melanomlæsioner, der tilsammen har en længste diameter på ≥10 mm, og hvor den mindste læsionsstørrelse er ≥ 5 mm
   2. Bemærk, at viscerale læsioner (f.eks. lever, lunge, retroperitoneale, subpleurale læsioner) ikke anses for at være injicerbare i forbindelse med dette forsøg.

5. Har haft bekræftet sygdomsprogression (PD), mens han har modtaget mindst 6 uger (> 1 dosis) af en FDA-godkendt anti-PD-1/L1-behandling (som monoterapi eller i kombination) til behandling af melanom. Bemærk følgende detaljer:

   1. Indledende PD som defineret af RECIST v1.1
   2. Bekræftelse af PD pr. iRECIST skal ske ved gentagen vurdering ≥ 4 uger fra første tegn på PD, i fravær af hurtig klinisk progression.
   3. De, der ophører med anti-PD-1/L1-behandling efter mindst 6 uger (> 1 dosis) og har bekræftet PD pr. iRECIST inden for 12 uger efter deres sidste anti-PD-1/L1-dosis, er også berettigede, forudsat at anti-PD -1/L1 blev ikke stoppet på grund af toksicitet, der krævede permanent seponering
   4. Dem, der er behandlet med anti-PD-1/L1 i adjuverende indstilling, og som har biopsi-bekræftet progression, enten mens de modtager anti-PD-1/L1-baseret behandling eller ≤ 12 uger efter deres sidste dosis af anti-PD-1/L1 terapi er tilladt BEMÆRK: Adjuvans er defineret som terapi modtaget efter kirurgisk resektion af sygdom, således at patienten ikke har tegn på sygdom, når anti-PD-1/L1-behandlingen påbegyndes. Patienter med kendt BRAF-mutation skal også have svigtet eller nægtet at modtage BRAF-målrettet behandling (alene eller i kombination med MEK-hæmmer) for at være berettiget.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0-1
7. Serum lactat dehydrogenase (LDH) niveauer ≤ 3 x øvre grænse for normal (ULN)

8. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ved følgende:

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl, patienter kan få transfusion
   2. Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (100.000 µL) uden transfusion
   5. ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser: Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN; Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin niveau ≤ 3 x ULN
   7. Målt eller beregnet (i henhold til institutionelle standarder) kreatininclearance ≥ 30 ml/min (GRF kan også bruges i stedet for kreatininclearance)
   8. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR, PT, PTT (eller aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Forventet levetid på >12 uger
10. Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at deltageren forstår formålet med og procedurerne påkrævet for undersøgelsen og er villig/i stand til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

1. Har biopsi-påvist okulær, acral eller slimhinde melanom
2. Har M1c eller M1d sygdom

3. Ikke mere end én tidligere systemisk anti-cancer-kur (monoterapi eller kombination) til behandling af melanom. Yderligere detaljer angivet nedenfor:

   1. Adjuverende anti-cancerterapi administreret ≥ 6 måneder før den første injektion af lerapolturev tæller IKKE som en behandlingslinje.
   2. Patienter med BRAF-mutant melanom kan kun tilmeldes, hvis de har modtaget ≤ 2 tidligere linjer med systemisk anti-cancerterapi, hvis en af ​​disse behandlingslinjer var et BRAF-målrettet regime (alene eller i kombination med MEK-hæmmer).
   3. En behandlingslinje er defineret som et regime, hvor mindst 2 doser systemisk anti-cancerterapi (monoterapi eller kombination) blev administreret, og kuren blev afbrudt på grund af progressiv sygdom

4. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Deltagere, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.

   1. Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement) bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode
   2. Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før indskrivning
5. Grad ≥2 pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites

6. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt inden for de foregående 2 år, med følgende undtagelser:

   1. Anamnese med autoimmun-relateret endokrinopati (f. binyrebarkinsufficiens, hypothyroidisme, type 1-diabetes mellitus osv.), som behandles ved hormonsubstitutionsterapi (f.eks. hydrocortison, skjoldbruskkirtelhormon, insulin osv.)
   2. Eksem, psoriasis eller lichen simplex chronicus med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket), forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   jeg. Udslæt skal dække

   ii. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke

   iii. Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for 12 måneder efter dag 1

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning

   en. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

8. Anamnese med en positiv HIV RNA-test (HIV 1 eller 2 RNA ved PCR)

9. Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut)

   en. BEMÆRK: Deltagere med en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistoftest (HBcAb) er tilladt.

10. Kendt aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion

    en. BEMÆRK: Historik med en positiv HCV-antistoftest, men negativ HCV RNA-test er tilladt.

11. Aktiv tuberkulose
12. Betydelig hjerte-kar-sygdom, såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder efter dag 1, ustabil arytmi eller ustabil angina

13. Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger eller 5 eliminationshalveringstider - alt efter hvad der er kortere, før behandling, eller er ikke kommet sig efter alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati er kvalificerede

    1. Bemærk: Anti-PD-1/L1 inden for 4 uger før dag 1 er tilladt
    2. Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.
14. Anamnese med anden malignitet inden for 2 år før dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. resekeret kutant basalcellecarcinom eller andre cancerformer med 5-års OS på >90 %)

15. Alvorlig infektion inden for 4 uger før dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse

    en. Profylaktiske antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er tilladt.

16. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
17. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før dag 1

18. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inden for 4 uger før dag 1, med følgende undtagelser:

    1. Deltagere, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede
    2. Patienter, der får mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) eller systemiske prednisonækvivalente kortikosteroiddoser af
19. Kendt overfølsomhed over for pembrolizumab, nivolumab eller et af de respektive hjælpestoffer

20. Kræver terapeutisk antikoagulering og kan ikke afbryde antikoagulering sikkert i løbet af dagen før, dagen for og dagen efter hver lerapolturev-injektion

    en. BEMÆRK: Deltagere, der modtager antikoagulering med warfarin på tidspunktet for studiestart, er tilladt, hvis de kan overgå til et alternativt antikoagulant (f.eks. lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia) før den første dosis lerapolturev. Enhver, der gik over fra warfarin til et oralt antikoagulant før den første dosis af lerapolturev, bør have en INR

21. En gravid eller ammende kvinde, eller kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til at bruge medicinsk acceptable former for prævention fra signeret ICF til 150 dage efter sidste anti-PD-1 dosis
22. Historie om humant serumalbuminallergi
23. Anamnese med neurologiske komplikationer på grund af poliovirusinfektion
24. Historie om agammaglobulinæmi
25. Samtidig deltagelse i et separat interventionelt klinisk forsøg under denne undersøgelse.
26. Enhver underliggende medicinsk tilstand, for hvilken deltagelse efter investigator ikke ville være i deltagerens bedste interesse (f.eks. kompromitterer deltagerens velbefindende), eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre protokolspecificerede vurderinger