LUMINOS-102：在晚期 PD-1 难治性黑色素瘤中使用或不使用免疫检查点阻断的 Lerapolturev

纳入标准：

1. ≥ 18 岁

2. 先前 CDC 推荐的 PV 疫苗接种系列，并且在第 1 天之前至少 1 周但少于 6 周接受了三价 IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) 的加强免疫

   A。注意：不确定其疫苗接种状态的患者必须在入组前提供抗 PV 免疫力的证据（如适用）

3. 经活检证实为不可切除的皮肤黑色素瘤，并愿意在研究药物首次给药前和研究期间按预定时间间隔进行肿瘤活检

   1. 患有眼部、肢端或粘膜黑色素瘤的患者不符合资格
   2. 患有 M1c 或 M1d 疾病的患者不符合资格。
   3. 允许提交存档活检样本代替基线肿瘤活检，前提是组织年龄≤4 个月，并且参与者自获得活检后未接受干预性全身/肿瘤内抗癌治疗。
   4. 必须有至少 1 个适合活检的病灶。 根据研究者的决定，病变必须是安全可及的，并且不应位于需要重大风险程序进行活检的部位。 被认为具有重大风险的部位示例包括但不限于以下部位：脑、肺、纵隔、胰腺，或延伸到食道、胃或肠壁之外的内窥镜手术。

4. 根据 RECIST 1.1 标准，有 ≥ 2 个黑色素瘤病变可以通过卡尺或放射学方法准确测量

   1. 一个病灶必须是可注射的——定义为最长直径≥10 毫米的可见或可触及的皮肤、皮下或淋巴结黑色素瘤病灶，或多个可注射的黑色素瘤病灶，其最长直径≥10 毫米且最小病灶尺寸≥ 5 毫米
   2. 请注意，出于本试验的目的，内脏病变（例如，肝、肺、腹膜后、胸膜下病变）不被视为可注射。

5. 在接受至少 6 周（> 1 剂）FDA 批准的抗 PD-1/L1 疗法（作为单一疗法或联合疗法）治疗黑色素瘤时，已确认疾病进展（PD）。 请注意以下细节：

   1. RECIST v1.1 定义的初始 PD
   2. 在没有快速临床进展的情况下，必须通过从 PD 的初始证据起 ≥ 4 周的重复评估，根据 iRECIST 确认 PD。
   3. 在至少 6 周（> 1 剂）后停止抗 PD-1/L1 治疗并在最后一次抗 PD-1/L1 剂量后 12 周内根据 iRECIST 确认 PD 的患者也符合资格，前提是抗 PD -1/L1 因毒性需要永久停药而未停药
   4. 那些在辅助环境中接受抗 PD-1/L1 治疗并且在接受基于抗 PD-1/L1 的治疗期间或在最后一剂抗 PD-1/L1 后 ≤ 12 周内有活检证实进展的患者允许治疗注：佐剂定义为在手术切除疾病后接受的治疗，以便患者在开始抗 PD-1/L1 治疗时没有疾病迹象。 已知 BRAF 突变的患者也必须失败或拒绝接受 BRAF 靶向治疗（单独或与 MEK 抑制剂联合）才有资格。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 状态为 0-1
7. 血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平 ≤ 3 x 正常上限 (ULN)

8. 足够的骨髓、肝和肾功能通过以下评估：

   1. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl，患者可能需要输血
   2. 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 10^9/L (500 µL)
   3. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L (100,000 µL)，无需输血
   5. AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)，以下情况除外： 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN；有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 x ULN
   6. 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN，以下情况除外： 患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平 ≤ 3 x ULN
   7. 测量或计算（根据机构标准）肌酐清除率 ≥ 30 毫升/分钟（GRF 也可用于代替肌酐清除率）
   8. 对于未接受抗凝治疗的患者：INR、PT、PTT（或 aPTT）≤ 1.5 x ULN
9. 预期寿命 >12 周
10. 签署的知情同意书 (ICF)，表明参与者了解研究的目的和所需的程序，并愿意/能够参与研究

排除标准：

1. 患有经活检证实的眼部、肢端或粘膜黑色素瘤
2. 患有 M1c 或 M1d 疾病

3. 用于治疗黑色素瘤的既往全身抗癌方案（单一疗法或联合疗法）不超过一种。 其他详细信息如下：

   1. 首次注射 lerapolturev 前 ≥ 6 个月给予的辅助抗癌治疗不算作一线治疗。
   2. 如果 BRAF 突变黑色素瘤患者之前接受过 ≤ 2 线的全身抗癌治疗，并且其中一条线是 BRAF 靶向方案（单独或与 MEK 抑制剂联合），则他们可以入组。
   3. 一线治疗被定义为一种方案，其中至少给予 2 剂全身抗癌治疗（单一疗法或联合疗法），并且由于疾病进展而停止该方案

4. 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要止痛药的参与者必须在研究开始时接受稳定的治疗。

   1. 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期
   2. 无症状的转移性病灶可能会导致功能障碍或顽固性疼痛并进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗
5. ≥2级胸腔积液、心包积液或腹水

6. 过去 2 年内有自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动史或病史，但以下情况除外：

   1. 自身免疫相关内分泌病史（例如 通过激素替代疗法（例如 氢化可的松、甲状腺激素、胰岛素等）
   2. 仅具有皮肤病学表现的湿疹、牛皮癣或慢性单纯性苔藓（例如，排除银屑病关节炎患者），前提是满足以下所有条件：

   我。皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积

   二.疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇

   三. 在第 1 天后的 12 个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

7. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据

   A。允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

8. 阳性 HIV RNA 检测史（通过 PCR 检测 HIV 1 或 2 RNA）

9. 已知的活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性）

   A。注：允许 HBsAg 检测呈阴性且总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阳性的参与者。

10. 已知的活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染

    A。注意：HCV 抗体检测呈阳性，但 HCV RNA 检测呈阴性是允许的。

11. 活动性肺结核
12. 重大心血管疾病，如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或第 1 天后 3 个月内的脑血管意外、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛

13. 在 4 周内或 5 个消除半衰期（以较短者为准）之前接受过全身抗癌治疗，包括研究药物，在治疗之前，或者由于之前的治疗尚未从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者符合条件

    1. 注意：允许在第 1 天前 4 周内进行抗 PD-1/L1
    2. 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
14. 第 1 天前 2 年内有其他恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的那些除外（例如，切除的皮肤基底细胞癌，或 5 年 OS >90% 的其他癌症）

15. 第 1 天前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

    A。允许使用预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）。

16. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
17. 在第 1 天之前的 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗

18. 在第 1 天之前的 4 周内接受全身免疫抑制药物治疗，以下情况除外：

    1. 接受过急性低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量的全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的参与者符合条件
    2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）或全身性泼尼松等效皮质类固醇剂量小于每天 10 毫克的患者有资格参加该研究
19. 已知对 pembrolizumab、nivolumab 或任何相应赋形剂过敏

20. 需要治疗性抗凝，并且不能在每次 lerapolturev 注射的前一天、当天和之后安全地停止抗凝

    A。注意：如果参与者可以在首次服用 lerapolturev 之前转换为替代抗凝剂（例如，低分子肝素或直接口服抗凝剂），则允许他们在进入研究时接受华法林抗凝治疗。 任何在第一剂 lerapolturev 之前从华法林过渡到口服抗凝剂的人都应该有一个 INR <1.5 倍正常上限才能参与。 出于本研究的目的，抗血小板药物（例如阿司匹林、氯吡格雷等）不被视为抗凝剂（即允许）

21. 从签署 ICF 到最后一次抗 PD-1 剂量后 150 天，怀孕或哺乳期女性，或有生育能力的女性和性活跃且不愿意/不能使用医学上可接受的避孕方式的男性
22. 人血清白蛋白过敏史
23. 脊髓灰质炎病毒感染引起的神经系统并发症史
24. 无丙种球蛋白血症病史
25. 在本研究期间同时参与单独的介入临床试验。
26. 研究者认为参与不会符合参与者的最佳利益（例如，损害参与者的健康）或可能阻止、限制或混淆协议指定评估的任何潜在医疗状况