LUMINOS-102: Lerapolturev s nebo bez blokády imunitního kontrolního bodu u pokročilého PD-1 refrakterního melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let

2. Předchozí série očkování proti PV doporučená CDC a byla imunizována trivalentním IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) alespoň 1 týden, ale méně než 6 týdnů před 1. dnem

   A. POZNÁMKA: Pacienti, kteří si nejsou jisti svým stavem očkování, musí před zařazením do studie poskytnout důkazy o imunitě proti PV.

3. Biopsie prokázala neresekovatelný kožní melanom a je ochoten podstoupit biopsii nádoru před první dávkou studovaných léků a v předem stanovených intervalech během studie

   1. Pacienti s očním, akrálním nebo slizničním melanomem nejsou vhodní
   2. Pacienti s onemocněním M1c nebo M1d NEJSOU způsobilí.
   3. Odeslání archivního vzorku biopsie je povoleno místo základní biopsie nádoru za předpokladu, že tkáň je ≤ 4 měsíce stará a že účastník nedostal žádnou intervenující systémovou/intratumorální protinádorovou terapii od doby, kdy byla biopsie získána.
   4. Musí mít alespoň 1 lézi, která je přístupná biopsii. Léze musí být bezpečně přístupná, jak určil zkoušející, a neměla by se nacházet na místech, která vyžadují významné rizikové postupy pro biopsii. Příklady míst považovaných za významné riziko zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: mozek, plíce, mediastinum, slinivka břišní nebo endoskopické výkony přesahující jícen, žaludek nebo stěnu střeva.

4. Má ≥ 2 melanomové léze, které jsou přesně měřitelné posuvným měřítkem nebo radiologickou metodou podle kritérií RECIST 1.1

   1. Jedna léze musí být injekčně definovaná jako viditelná nebo hmatatelná kožní, subkutánní nebo nodální melanomová léze ≥10 mm v nejdelším průměru nebo více injekčních melanomových lézí, které mají v souhrnu nejdelší průměr ≥10 mm a kde minimální velikost léze je ≥ 5 mm
   2. Všimněte si, že viscerální léze (např. jaterní, plicní, retroperitoneální, subpleurální léze) nejsou pro účely této studie považovány za injekční.

5. Měl potvrzenou progresi onemocnění (PD) při užívání alespoň 6 týdnů (> 1 dávka) anti-PD-1/L1 terapie schválené FDA (jako monoterapie nebo v kombinaci) k léčbě melanomu. Všimněte si následujících podrobností:

   1. Počáteční PD, jak je definováno v RECIST v1.1
   2. Potvrzení PD na iRECIST se musí provést opakovaným hodnocením ≥ 4 týdny od počátečního průkazu PD, při absenci rychlé klinické progrese.
   3. Ti, kteří přeruší léčbu anti-PD-1/L1 po alespoň 6 týdnech (> 1 dávka) a mají potvrzenou PD na iRECIST do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1, jsou také způsobilí, za předpokladu, že anti-PD -1/L1 nebyl zastaven kvůli toxicitě vyžadující trvalé přerušení
   4. Ti, kteří jsou léčeni anti-PD-1/L1 v adjuvantní léčbě a kteří mají progresi potvrzenou biopsií buď během léčby anti-PD-1/L1, nebo ≤ 12 týdnů po poslední dávce anti-PD-1/L1 terapie je povolena POZNÁMKA: Adjuvant je definován jako terapie přijatá po chirurgické resekci onemocnění tak, že pacient nemá žádné známky onemocnění, když je zahájena léčba anti-PD-1/L1. Pacienti se známou mutací BRAF musí také selhat nebo odmítnout léčbu cílenou na BRAF (samotnou nebo v kombinaci s inhibitorem MEK), aby byli způsobilí.
6. Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v séru ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN)

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak je hodnoceno následujícím způsobem:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, pacienti mohou dostat transfuzi
   2. Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (100 000 µl) bez transfuze
   5. AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), s následujícími výjimkami: Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN; Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina sérového bilirubinu ≤ 3 x ULN
   7. Naměřená nebo vypočítaná (podle institucionálních standardů) clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (GRF lze také použít místo clearance kreatininu)
   8. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR, PT, PTT (nebo aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
10. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že účastník rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten/schopen se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

1. Má biopticky prokázaný oční, akrální nebo slizniční melanom
2. Má onemocnění M1c nebo M1d

3. Ne více než jeden předchozí systémový protirakovinný režim (monoterapie nebo kombinace) pro léčbu melanomu. Další podrobnosti uvedené níže:

   1. Adjuvantní protinádorová léčba podávaná ≥ 6 měsíců před první injekcí lerapolturevu se NEPOČÍTÁVÁ jako linie léčby.
   2. Pacienti s BRAF mutantním melanomem se mohou zapsat, pokud dostali ≤ 2 předchozí linie systémové protinádorové terapie, pouze pokud jedna z těchto linií terapie byla režimem cíleným na BRAF (samotně nebo v kombinaci s inhibitorem MEK).
   3. Linie terapie je definována jako režim, ve kterém byly podány alespoň 2 dávky systémové protinádorové terapie (monoterapie nebo kombinace) a režim byl přerušen kvůli progresivnímu onemocnění

4. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

   1. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení
   2. Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením
5. Pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites stupně ≥2

6. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti během předchozích 2 let, s následujícími výjimkami:

   1. Autoimunitně podmíněná endokrinopatie v anamnéze (např. adrenální insuficience, hypotyreóza, diabetes mellitus 1. typu atd.), které jsou řešeny hormonální substituční terapií (např. hydrokortison, hormon štítné žlázy, inzulín atd.)
   2. Ekzém, psoriáza nebo lichen simplex chronicus pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni), za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   i. Vyrážka musí krýt

   ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností

   iii. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během 12 měsíců ode dne 1

7. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem indukovaná nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)

   A. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

8. Anamnéza pozitivního testu HIV RNA (HIV 1 nebo 2 RNA pomocí PCR)

9. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní)

   A. POZNÁMKA: Povoleni jsou účastníci s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb).

10. Známá aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV).

    A. POZNÁMKA: Anamnéza pozitivního testu na protilátky HCV, ale negativní test HCV RNA je povolen.

11. Aktivní tuberkulóza
12. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda do 3 měsíců ode dne 1, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris

13. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů nebo 5 eliminačních poločasů – podle toho, co je kratší, před léčbou, nebo se nezotavil ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Způsobilí jsou účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně

    1. Poznámka: Anti-PD-1/L1 je povoleno 4 týdny před 1. dnem
    2. Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
14. Anamnéza jiné malignity během 2 let před 1. dnem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti (např. resekovaný kožní bazaliom nebo jiné rakoviny s 5letým OS > 90 %)

15. Závažná infekce během 4 týdnů před 1. dnem, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii

    A. Profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci) jsou povolena.

16. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
17. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před 1. dnem

18. Léčba systémovými imunosupresivy během 4 týdnů před 1. dnem, s následujícími výjimkami:

    1. Účastníci, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí
    2. Pacienti užívající mineralokortikoidy (např. fludrokortison) nebo systémové dávky kortikosteroidů ekvivalentní prednisonu
19. Známá přecitlivělost na pembrolizumab, nivolumab nebo na kteroukoli pomocnou látku

20. Vyžaduje terapeutickou antikoagulaci a nemůže antikoagulaci bezpečně přerušit během dne před každou injekcí lerapoltureva, v den podání a den po každé injekci lerapoltureva

    A. POZNÁMKA: Účastníci, kteří v době vstupu do studie dostávají antikoagulancia s warfarinem, jsou povoleni, pokud mohou být převedeni na alternativní antikoagulant (např. nízkomolekulární heparin nebo přímá perorální antikoagulancia) před první dávkou lerapolturev. Každý, kdo přešel z warfarinu na perorální antikoagulancium před první dávkou lerapolturevu, by měl mít INR

21. Těhotná nebo kojící žena nebo ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce počínaje signifikantní ICF do 150 dnů po poslední dávce anti-PD-1
22. Historie alergie na lidský sérový albumin
23. Neurologické komplikace v důsledku infekce virem obrny v anamnéze
24. Historie agamaglobulinémie
25. Souběžná účast v samostatné intervenční klinické studii během této studie.
26. Jakýkoli základní zdravotní stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka (např. ohrožuje pohodu účastníka) nebo který by mohl bránit, omezovat nebo zmást hodnocení podle protokolu