LUMINOS-102: Lerapolturev met of zonder immuuncontrolepuntblokkade in gevorderd PD-1 refractair melanoom

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar

2. Eerdere door de CDC aanbevolen vaccinatieserie tegen PV, en heeft een boost-immunisatie gekregen met trivalent IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) ten minste 1 week, maar minder dan 6 weken voorafgaand aan dag 1

   a. OPMERKING: Patiënten die niet zeker zijn van hun vaccinatiestatus, moeten voorafgaand aan de inschrijving bewijs van anti-PV-immuniteit overleggen, indien van toepassing

3. Heeft biopsie bewezen inoperabel huidmelanoom en is bereid om tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en met vooraf gespecificeerde intervallen tijdens de studie

   1. Patiënten met oculair, acraal of mucosaal melanoom komen niet in aanmerking
   2. Patiënten met de ziekte M1c of M1d komen NIET in aanmerking.
   3. Indiening van een gearchiveerd biopsiemonster is toegestaan ​​in plaats van de baseline tumorbiopsie, op voorwaarde dat het weefsel ≤4 maanden oud is en de deelnemer geen tussenliggende systemische/intratumorale antikankertherapie heeft gekregen sinds de biopsie werd verkregen.
   4. Moet ten minste 1 laesie hebben die vatbaar is voor biopsie. De laesie moet veilig toegankelijk zijn, zoals bepaald door de onderzoeker, en mag zich niet bevinden op locaties die significante risicoprocedures voor biopsie vereisen. Voorbeelden van locaties die als een significant risico worden beschouwd, zijn onder andere: de hersenen, longen, mediastinum, pancreas of endoscopische procedures die zich uitstrekken tot voorbij de slokdarm, maag of darmwand.

4. Heeft ≥ 2 melanoomlaesies die nauwkeurig meetbaar zijn met een schuifmaat of een radiologische methode volgens de RECIST 1.1-criteria

   1. Eén laesie moet injecteerbaar zijn - gedefinieerd als een zichtbare of voelbare cutane, subcutane of nodale melanoomlaesie met een langste diameter van ≥ 10 mm of meerdere injecteerbare melanoomlaesies die samen een langste diameter van ≥ 10 mm hebben en waarbij de minimale laesiegrootte ≥ 5mm
   2. Merk op dat viscerale laesies (bijv. lever-, long-, retroperitoneale, subpleurale laesies) voor de doeleinden van deze studie niet als injecteerbaar worden beschouwd.

5. Heeft bevestigde ziekteprogressie (PD) gehad tijdens het ontvangen van ten minste 6 weken (> 1 dosis) van een door de FDA goedgekeurde anti-PD-1/L1-therapie (als monotherapie of in combinatie) voor de behandeling van melanoom. Let op de volgende gegevens:

   1. Initiële PD zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
   2. Bevestiging van PD volgens iRECIST moet plaatsvinden door herhaalde beoordeling ≥ 4 weken vanaf het eerste bewijs van PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.
   3. Degenen die stoppen met anti-PD-1/L1-therapie na ten minste 6 weken (> 1 dosis) en PD per iRECIST hebben bevestigd binnen 12 weken na hun laatste anti-PD-1/L1-dosis, komen ook in aanmerking, op voorwaarde dat de anti-PD -1/L1 werd niet gestopt vanwege toxiciteit die permanente stopzetting vereiste
   4. Degenen behandeld met anti-PD-1/L1 in de adjuvante setting en die door biopsie bevestigde progressie hebben, ofwel tijdens het ontvangen van anti-PD-1/L1-gebaseerde therapie of ≤ 12 weken na hun laatste dosis anti-PD-1/L1 OPMERKING: Adjuvans wordt gedefinieerd als therapie die wordt ontvangen na chirurgische resectie van de ziekte, zodat de patiënt geen tekenen van ziekte heeft wanneer de anti-PD-1/L1-therapie wordt gestart. Patiënten met een bekende BRAF-mutatie moeten ook gefaald hebben of geweigerd hebben om BRAF-gerichte therapie te ontvangen (alleen of in combinatie met MEK-remmer) om in aanmerking te komen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status van 0-1
7. Serumlactaatdehydrogenase (LDH)-waarden ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)

8. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van het volgende:

   1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, patiënten kunnen een transfusie krijgen
   2. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (100.000 µL) zonder transfusie
   5. ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen: Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN; Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN
   7. Gemeten of berekend (volgens institutionele normen) creatinineklaring ≥ 30 ml/min (GRF kan ook worden gebruikt in plaats van creatinineklaring)
   8. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR, PT, PTT (of aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Levensverwachting van >12 weken
10. Ondertekend toestemmingsformulier (ICF) dat aangeeft dat de deelnemer het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid/in staat is om deel te nemen aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft door biopsie bewezen oculair, acraal of mucosaal melanoom
2. Heeft M1c of M1d ziekte

3. Niet meer dan één eerder systemisch antikankerregime (monotherapie of combinatie) voor de behandeling van melanoom. Aanvullende details hieronder vermeld:

   1. Adjuvante antikankertherapie toegediend ≥ 6 maanden voorafgaand aan de eerste injectie met lerapolturev telt NIET als een behandelingslijn.
   2. Patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom kunnen alleen worden ingeschreven als ze ≤ 2 eerdere lijnen systemische antikankertherapie hebben gekregen als een van die therapielijnen een op BRAF gericht regime was (alleen of in combinatie met MEK-remmer).
   3. Een therapielijn wordt gedefinieerd als een regime waarbij ten minste 2 doses systemische antikankertherapie (monotherapie of combinatie) werden toegediend en het regime werd stopgezet vanwege progressieve ziekte

4. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

   1. Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode
   2. Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
5. Graad ≥2 pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites

6. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie in de afgelopen 2 jaar, met de volgende uitzonderingen:

   1. Voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde endocrinopathie (bijv. bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, diabetes mellitus type 1, enz.) die wordt behandeld met hormoonsubstitutietherapie (bijv. hydrocortison, schildklierhormoon, insuline, enz.)
   2. Eczeem, psoriasis of lichen simplex chronicus met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten), mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   i. Uitslag moet bedekken

   ii. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie

   iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn binnen 12 maanden na dag 1

7. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT)-scan van de borstkas

   a. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

8. Geschiedenis van een positieve HIV-RNA-test (HIV 1 of 2 RNA door PCR)

9. Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut)

   a. OPMERKING: Deelnemers met een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) zijn toegestaan.

10. Bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV).

    a. OPMERKING: Geschiedenis van een positieve HCV-antilichaamtest, maar een negatieve HCV-RNA-test is toegestaan.

11. Actieve tuberculose
12. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden na dag 1, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris

13. Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken of 5 eliminatiehalfwaardetijden - welke korter is - voorafgaand aan de behandeling, of niet hersteld is van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen in aanmerking

    1. Let op: Anti-PD-1/L1 binnen 4 weken voorafgaand aan Dag 1 is toegestaan
    2. Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
14. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. gereseceerd basaalcelcarcinoom van de huid of andere vormen van kanker met een 5-jaars OS van >90%)

15. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

    a. Profylactische antibiotica (bijvoorbeeld ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) zijn toegestaan.

16. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
17. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan Dag 1

18. Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1, met de volgende uitzonderingen:

    1. Deelnemers die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking
    2. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) of systemische prednison-equivalente corticosteroïddoses van
19. Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab, nivolumab of een van de respectievelijke hulpstoffen

20. Vereist therapeutische antistolling en kan de antistolling niet veilig stopzetten op de dag vóór, de dag van en de dag na elke injectie met lerapolturev

    a. OPMERKING: Deelnemers die anticoagulantia met warfarine krijgen op het moment dat ze aan het onderzoek beginnen, zijn toegestaan ​​als ze kunnen worden overgezet op een alternatief anticoagulans (bijv. Heparine met laag molecuulgewicht of directe orale anticoagulantia) voorafgaand aan de eerste dosis lerapolturev. Iedereen die is overgestapt van warfarine naar een oraal anticoagulans voorafgaand aan de eerste dosis lerapolturev, moet een INR hebben

21. Een zwangere of zogende vrouw, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn en niet bereid/in staat zijn om medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf ondertekende ICF tot 150 dagen na de laatste dosis anti-PD-1
22. Geschiedenis van allergie voor humaan serumalbumine
23. Geschiedenis van neurologische complicaties als gevolg van poliovirusinfectie
24. Geschiedenis van agammaglobulinemie
25. Gelijktijdige deelname aan een aparte interventionele klinische studie tijdens deze studie.
26. Elke onderliggende medische aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de deelnemer zou zijn (bijv. het welzijn van de deelnemer in gevaar brengt) of die in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verstoren