LUMINOS-102: Lerapolturev con o senza blocco del checkpoint immunitario nel melanoma refrattario PD-1 avanzato

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni di età

2. Precedente serie di vaccinazioni contro il PV raccomandata dal CDC e ha ricevuto un'immunizzazione potenziata con IPOL® trivalente (Sanofi-Pasteur SA) almeno 1 settimana, ma meno di 6 settimane, prima del giorno 1

   un. NOTA: i pazienti che non sono sicuri del proprio stato vaccinale devono fornire la prova dell'immunità anti-PV prima dell'arruolamento, a seconda dei casi

3. La biopsia ha dimostrato un melanoma cutaneo non resecabile ed è disposto a sottoporsi a biopsia del tumore prima della prima dose di farmaci in studio e a intervalli prestabiliti durante lo studio

   1. I pazienti con melanoma oculare, acrale o della mucosa non sono ammissibili
   2. I pazienti con malattia M1c o M1d NON sono idonei.
   3. L'invio di un campione di biopsia d'archivio è consentito al posto della biopsia tumorale di base, a condizione che il tessuto abbia ≤4 mesi e il partecipante non abbia ricevuto alcuna terapia antitumorale sistemica/intratumorale da quando è stata acquisita la biopsia.
   4. Deve avere almeno 1 lesione suscettibile di biopsia. La lesione deve essere accessibile in modo sicuro come stabilito dallo sperimentatore e non deve essere localizzata in siti che richiedono procedure a rischio significativo per la biopsia. Esempi di siti considerati a rischio significativo includono ma non sono limitati a quanto segue: cervello, polmone, mediastino, pancreas o procedure endoscopiche che si estendono oltre l'esofago, lo stomaco o la parete intestinale.

4. Ha ≥ 2 lesioni di melanoma accuratamente misurabili con calibro o metodo radiologico secondo i criteri RECIST 1.1

   1. Una lesione deve essere iniettabile, definita come una lesione di melanoma cutaneo, sottocutaneo o linfonodale visibile o palpabile ≥10 mm nel diametro più lungo o lesioni multiple di melanoma iniettabili che complessivamente hanno un diametro più lungo di ≥10 mm e dove la dimensione minima della lesione è ≥ 5mm
   2. Si noti che le lesioni viscerali (ad esempio lesioni epatiche, polmonari, retroperitoneali, subpleuriche) non sono considerate iniettabili ai fini di questo studio.

5. - Ha avuto una progressione confermata della malattia (PD) mentre riceveva almeno 6 settimane (> 1 dose) di una terapia anti-PD-1/L1 approvata dalla FDA (come monoterapia o in combinazione) per il trattamento del melanoma. Nota i seguenti dettagli:

   1. PD iniziale come definito da RECIST v1.1
   2. La conferma di PD per iRECIST deve avvenire mediante valutazione ripetuta ≥ 4 settimane dall'evidenza iniziale di PD, in assenza di rapida progressione clinica.
   3. Sono ammissibili anche coloro che interrompono la terapia anti-PD-1/L1 dopo almeno 6 settimane (> 1 dose) e hanno confermato PD per iRECIST entro 12 settimane dall'ultima dose anti-PD-1/L1, a condizione che il trattamento anti-PD-1/L1 -1/L1 non è stato interrotto a causa della tossicità che richiedeva un'interruzione permanente
   4. Quelli trattati con anti-PD-1/L1 nel contesto adiuvante e che hanno una progressione confermata dalla biopsia durante la terapia a base di anti-PD-1/L1 o ≤ 12 settimane dopo l'ultima dose di anti-PD-1/L1 la terapia è consentita NOTA: l'adiuvante è definito come terapia ricevuta dopo la resezione chirurgica della malattia in modo tale che il paziente non abbia evidenza di malattia quando viene iniziata la terapia anti-PD-1/L1. I pazienti con mutazione BRAF nota devono anche aver fallito o rifiutato di ricevere una terapia mirata a BRAF (da sola o in combinazione con un inibitore di MEK) per essere idonei.
6. Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
7. Livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)

8. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl, i pazienti possono essere trasfusi
   2. Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (100.000 µL) senza trasfusione
   5. AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN; Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione: Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN
   7. Clearance della creatinina misurata o calcolata (secondo gli standard istituzionali) ≥ 30 ml/min (GRF può essere utilizzato anche al posto della clearance della creatinina)
   8. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR, PT, PTT (o aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Aspettativa di vita > 12 settimane
10. Modulo di consenso informato firmato (ICF) che indica che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto/in grado di partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

1. Ha un melanoma oculare, acrale o della mucosa comprovato da biopsia
2. Ha la malattia M1c o M1d

3. Non più di un precedente regime antitumorale sistemico (monoterapia o combinazione) per la gestione del melanoma. Ulteriori dettagli indicati di seguito:

   1. La terapia antitumorale adiuvante somministrata ≥ 6 mesi prima della prima iniezione di lerapolturev NON conta come una linea di trattamento.
   2. I pazienti con melanoma mutante BRAF possono arruolarsi se hanno ricevuto ≤ 2 linee precedenti di terapia antitumorale sistemica solo se una di queste linee di terapia era un regime mirato BRAF (da solo o in combinazione con l'inibitore MEK).
   3. Una linea di terapia è definita come un regime in cui sono state somministrate almeno 2 dosi di terapia antitumorale sistemica (monoterapia o combinazione) e il regime è stato interrotto a causa della progressione della malattia

4. Dolore incontrollato correlato al tumore. I partecipanti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

   1. Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero
   2. Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento
5. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite di grado ≥2

6. Attivo o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza nei 2 anni precedenti, con le seguenti eccezioni:

   1. Storia di endocrinopatia autoimmune correlata (ad es. insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo 1, ecc.) gestita dalla terapia ormonale sostitutiva (ad es. idrocortisone, ormone tiroideo, insulina, ecc.)
   2. Eczema, psoriasi o lichen simplex cronico con sole manifestazioni dermatologiche (p. es., i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi), a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   io. L'eruzione deve coprire

   ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza

   iii. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali entro 12 mesi dal giorno 1

7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

   un. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

8. Storia di un test HIV RNA positivo (HIV 1 o 2 RNA mediante PCR)

9. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta)

   un. NOTA: sono ammessi i partecipanti con un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBcAb).

10. Infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV).

    un. NOTA: Storia di un test anticorpale HCV positivo, ma è consentito il test RNA HCV negativo.

11. Tubercolosi attiva
12. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache di Classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare entro 3 mesi dal giorno 1, aritmia instabile o angina instabile

13. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione, a seconda di quale sia più breve, prima del trattamento, o non si è ripreso da tutti gli eventi avversi a causa di precedenti terapie a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono idonei

    1. Nota: Anti-PD-1/L1 entro 4 settimane prima del giorno 1 è consentito
    2. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
14. Storia di altri tumori maligni entro 2 anni prima del giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. carcinoma basocellulare cutaneo resecato o altri tumori con OS a 5 anni >90%)

15. Infezione grave entro 4 settimane prima del giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

    un. Sono consentiti antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).

16. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
17. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del giorno 1

18. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1, con le seguenti eccezioni:

    1. I partecipanti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei
    2. Pazienti che ricevono mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) o dosi sistemiche di corticosteroidi equivalenti a prednisone di
19. Ipersensibilità nota a pembrolizumab, nivolumab o ad uno qualsiasi dei rispettivi eccipienti

20. Richiede l'anticoagulazione terapeutica e non può interrompere l'anticoagulazione in modo sicuro durante il giorno prima, il giorno e il giorno dopo ogni iniezione di lerapolturev

    un. NOTA: i partecipanti che ricevono anticoagulanti con warfarin al momento dell'ingresso nello studio sono ammessi se possono essere trasferiti a un anticoagulante alternativo (ad es. eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti) prima della prima dose di lerapolturev. Chiunque sia passato dal warfarin a un anticoagulante orale prima della prima dose di lerapolturev dovrebbe avere un INR

21. Una donna incinta o che allatta, o donne in età fertile e uomini sessualmente attivi e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico a partire dall'ICF firmato fino a 150 giorni dopo l'ultima dose di anti-PD-1
22. Storia di allergia all'albumina sierica umana
23. Storia di complicanze neurologiche dovute all'infezione da virus della polio
24. Storia di agammaglobulinemia
25. Partecipazione simultanea a uno studio clinico interventistico separato durante questo studio.
26. Qualsiasi condizione medica di base per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, compromette il benessere del partecipante) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo