LUMINOS-102: Лераполтурев с блокадой иммунных контрольных точек или без нее при прогрессирующей рефрактерной меланоме PD-1

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет

2. Предыдущая рекомендованная CDC серия вакцинаций против PV и буст-иммунизация трехвалентным IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) не менее чем за 1 неделю, но менее чем за 6 недель до дня 1

   а. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которые не уверены в своем прививочном статусе, должны предоставить доказательства иммунитета против PV до регистрации, если это применимо.

3. Имеет подтвержденную биопсией нерезектабельную меланому кожи и готов пройти биопсию опухоли до первой дозы исследуемых препаратов и через заранее установленные интервалы во время исследования.

   1. Пациенты с глазной, акральной меланомой или меланомой слизистой не подходят.
   2. Пациенты с заболеванием M1c или M1d НЕ подходят.
   3. Представление архивного образца биопсии допускается вместо исходной биопсии опухоли при условии, что возраст ткани ≤4 месяцев, и участник не получал промежуточной системной/внутриопухолевой противораковой терапии с момента получения биопсии.
   4. Должно быть хотя бы одно поражение, поддающееся биопсии. Поражение должно быть безопасно доступным, как это определено исследователем, и не должно быть расположено в местах, требующих процедур биопсии со значительным риском. Примеры участков, которые считаются представляющими значительный риск, включают, но не ограничиваются следующим: головной мозг, легкие, средостение, поджелудочная железа или эндоскопические процедуры, выходящие за пределы пищевода, желудка или стенки кишечника.

4. Имеет ≥ 2 очагов меланомы, которые можно точно измерить штангенциркулем или рентгенологическим методом в соответствии с критериями RECIST 1.1.

   1. Одно поражение должно быть инъекционным – определяется как видимое или пальпируемое кожное, подкожное или узловое меланомное поражение ≥10 мм в наибольшем диаметре или множественные инъекционные меланомные поражения, которые в совокупности имеют наибольший диаметр ≥10 мм и где минимальный размер поражения ≥ 5 мм
   2. Обратите внимание, что поражения внутренних органов (например, поражений печени, легких, забрюшинного пространства, субплевральных поражений) не считаются инъекционными для целей данного исследования.

5. Подтвержденное прогрессирование заболевания (PD) при получении по крайней мере 6 недель (> 1 доза) одобренной FDA анти-PD-1/L1-терапии (в виде монотерапии или в комбинации) для лечения меланомы. Обратите внимание на следующие детали:

   1. Начальный PD в соответствии с RECIST v1.1
   2. Подтверждение БП по iRECIST должно происходить путем повторной оценки через ≥ 4 недель после первоначальных признаков БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
   3. Те, кто прекращает терапию анти-PD-1/L1 по крайней мере через 6 недель (> 1 доза) и имеют подтвержденный БП по iRECIST в течение 12 недель после последней дозы анти-PD-1/L1, также имеют право на участие, при условии, что анти-PD-1/L1-терапия -1/L1 не был остановлен из-за токсичности, требующей постоянного прекращения
   4. Пациенты, получавшие анти-PD-1/L1 в адъювантной терапии и у которых прогрессирование заболевания было подтверждено биопсией либо во время лечения на основе анти-PD-1/L1, либо через ≤ 12 недель после последней дозы анти-PD-1/L1. терапия разрешена ПРИМЕЧАНИЕ. Адъювантная терапия определяется как терапия, полученная после хирургического удаления заболевания, при котором у пациента нет признаков заболевания, когда начинается терапия анти-PD-1/L1. Пациенты с известной мутацией BRAF также должны иметь неудачу или отказаться от терапии, направленной на BRAF (отдельно или в сочетании с ингибитором MEK), чтобы иметь право на участие.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус 0-1
7. Уровни сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН)

8. Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается следующим образом:

   1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, пациенты могут быть перелиты
   2. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л (500 мкл)
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/л (1500 мкл)
   4. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (100 000 мкл) без переливания
   5. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН), за следующими исключениями: пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН; Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН
   6. Уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5 x ULN, за следующим исключением: пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN
   7. Измеренный или рассчитанный (в соответствии с установленными стандартами) клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (вместо клиренса креатинина также можно использовать GRF)
   8. Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: МНО, ПВ, АЧТВ (или аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
9. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
10. Подписанная форма информированного согласия (ICF), указывающая, что участник понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает / может участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

1. Наличие подтвержденной биопсией меланомы глаза, акра или слизистой оболочки
2. Имеет болезнь M1c или M1d

3. Не более одного предшествующего системного противоракового режима (монотерапия или комбинация) для лечения меланомы. Дополнительные сведения, указанные ниже:

   1. Адъювантная противораковая терапия, проводимая за ≥ 6 месяцев до первой инъекции лераполтурева, НЕ считается линией лечения.
   2. Пациенты с меланомой с мутацией BRAF могут быть включены в исследование, если они ранее получали ≤ 2 линий системной противоопухолевой терапии, только если одна из этих линий терапии была направлена ​​на BRAF (отдельно или в комбинации с ингибитором MEK).
   3. Линия терапии определяется как схема, при которой было назначено не менее 2 доз системной противоопухолевой терапии (монотерапия или комбинированная), и схема была прекращена из-за прогрессирования заболевания.

4. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Участники, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.

   1. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен
   2. Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
5. Плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит ≥2 степени

6. Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита в течение предыдущих 2 лет, за следующими исключениями:

   1. История аутоиммунной эндокринопатии (например, надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, сахарный диабет 1 типа и т. д.), которые лечат заместительной гормональной терапией (например, гидрокортизон, гормон щитовидной железы, инсулин и др.)
   2. Экзема, псориаз или простой хронический лишай только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) при соблюдении всех следующих условий:

   я. Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.

   II. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.

   III. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение 12 месяцев после 1-го дня.

7. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного или идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

   а. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).

8. История положительного теста на РНК ВИЧ (РНК ВИЧ 1 или 2 с помощью ПЦР)

9. Известная активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (хроническая или острая)

   а. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются участники с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным тестом на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb).

10. Известная активная инфекция вируса гепатита С (HCV)

    а. ПРИМЕЧАНИЕ. В анамнезе положительный тест на антитела к ВГС, но допускается отрицательный тест на РНК ВГС.

11. Активный туберкулез
12. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев после 1-го дня, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

13. Получал предыдущую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до лечения, или не восстановился от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией ≤ степени 2 имеют право на участие.

    1. Примечание. Анти-PD-1/L1 разрешено в течение 4 недель до дня 1.
    2. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
14. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет до 1-го дня, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, резецированная базально-клеточная карцинома кожи или другие виды рака с 5-летней выживаемостью >90%).

15. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до 1-го дня, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

    а. Допускается профилактическое назначение антибиотиков (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).

16. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
17. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до 1-го дня

18. Лечение системными иммунодепрессантами в течение 4 недель до 1-го дня, за следующими исключениями:

    1. Участники, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие.
    2. Пациенты, получающие минералокортикоиды (например, флудрокортизон) или системные дозы кортикостероидов, эквивалентные преднизолону, <10 мг в день, имеют право на участие в исследовании.
19. Известная гиперчувствительность к пембролизумабу, ниволумабу или любому из соответствующих вспомогательных веществ.

20. Требует терапевтической антикоагулянтной терапии и не может безопасно прекратить антикоагулянтную терапию в течение дня до, в день и в день после каждой инъекции лераполтурева.

    а. ПРИМЕЧАНИЕ: Участники, получающие антикоагулянтную терапию варфарином во время включения в исследование, допускаются, если они могут быть переведены на альтернативный антикоагулянт (например, низкомолекулярный гепарин или прямые пероральные антикоагулянты) до первой дозы лераполтурева. Любой, кто перешел с варфарина на пероральный антикоагулянт до первой дозы лераполтурева, для участия должен иметь МНО <1,5x верхней границы нормы. Антиагреганты (например, аспирин, клопидогрель и т. д.) не считаются антикоагулянтами для целей данного исследования (т. е. разрешены)

21. Беременные или кормящие женщины, женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь и не желающие/не способные использовать приемлемые с медицинской точки зрения формы контрацепции, начиная с подписанной МКФ и через 150 дней после последней дозы анти-PD-1.
22. История аллергии на сывороточный альбумин человека
23. История неврологических осложнений из-за полиовирусной инфекции
24. История агаммаглобулинемии
25. Параллельное участие в отдельном интервенционном клиническом исследовании во время этого исследования.
26. Любое основное заболевание, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам участника (например, ставит под угрозу благополучие участника) или которое может помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе