LUMINOS-102: Lerapolturev med eller uten immunsjekkpunktblokade ved avansert PD-1 refraktært melanom

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år

2. Tidligere CDC-anbefalt vaksinasjonsserie mot PV, og har mottatt en boost-immunisering med trivalent IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) minst 1 uke, men mindre enn 6 uker, før dag 1

   en. MERK: Pasienter som er usikre på vaksinasjonsstatusen må fremlegge bevis på anti-PV-immunitet før innmelding, som aktuelt

3. Har biopsi påvist uoperabelt hudmelanom og er villig til å gjennomgå tumorbiopsi før den første dosen av studiemedikamenter og med forhåndsspesifiserte intervaller under studien

   1. Pasienter med okulært, akralt eller mukosalt melanom er ikke kvalifisert
   2. Pasienter med M1c eller M1d sykdom er IKKE kvalifisert.
   3. Innsending av en arkivbiopsiprøve er tillatt i stedet for baseline-tumorbiopsien, forutsatt at vevet er ≤4 måneder gammelt og deltakeren ikke har mottatt noen intervenerende systemisk/intratumoral anti-kreftbehandling siden biopsien ble ervervet.
   4. Må ha minst 1 lesjon som er mottakelig for biopsi. Lesjonen må være trygt tilgjengelig som bestemt av etterforskeren og bør ikke lokaliseres på steder som krever betydelige risikoprosedyrer for biopsi. Eksempler på steder som anses å være av betydelig risiko inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: hjernen, lungen, mediastinum, bukspyttkjertelen eller endoskopiske prosedyrer som strekker seg utover spiserøret, magen eller tarmveggen.

4. Har ≥ 2 melanomlesjoner som er nøyaktig målbare med skyvelære eller en radiologisk metode i henhold til RECIST 1.1 kriterier

   1. Én lesjon må være injiserbar - definert som en synlig eller følbar kutan, subkutan eller nodal melanomlesjon ≥10 mm i lengste diameter eller flere injiserbare melanomlesjoner som til sammen har en lengste diameter på ≥10 mm og hvor minste lesjonsstørrelse er ≥ 5 mm
   2. Legg merke til at viscerale lesjoner (f.eks. lever, lunge, retroperitoneale, subpleurale lesjoner) ikke anses som injiserbare for formålet med denne studien.

5. Har hatt bekreftet sykdomsprogresjon (PD) mens han har mottatt minst 6 uker (> 1 dose) av en FDA-godkjent anti-PD-1/L1-behandling (som monoterapi eller i kombinasjon) for behandling av melanom. Legg merke til følgende detaljer:

   1. Innledende PD som definert av RECIST v1.1
   2. Bekreftelse av PD per iRECIST må skje ved gjentatt vurdering ≥ 4 uker fra første tegn på PD, i fravær av rask klinisk progresjon.
   3. De som avbryter anti-PD-1/L1-behandling etter minst 6 uker (> 1 dose) og har bekreftet PD per iRECIST innen 12 uker etter sin siste anti-PD-1/L1-dose er også kvalifisert, forutsatt at anti-PD -1/L1 ble ikke stoppet på grunn av toksisitet som krevde permanent seponering
   4. De som er behandlet med anti-PD-1/L1 i adjuvant setting og som har biopsibekreftet progresjon enten mens de mottar anti-PD-1/L1-basert behandling eller ≤ 12 uker etter deres siste dose med anti-PD-1/L1 terapi er tillatt MERK: Adjuvans er definert som terapi mottatt etter kirurgisk reseksjon av sykdom, slik at pasienten ikke har tegn på sykdom når anti-PD-1/L1-behandlingen startes. Pasienter med kjent BRAF-mutasjon må også ha mislyktes eller nektet å motta BRAF-målrettet behandling (alene eller i kombinasjon med MEK-hemmer) for å være kvalifisert.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0-1
7. Serumlaktatdehydrogenase (LDH) nivåer ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN)

8. Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon som vurderes ved følgende:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, pasienter kan bli transfundert
   2. Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (100 000 µL) uten transfusjon
   5. ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN; Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN
   7. Målt eller beregnet (i henhold til institusjonelle standarder) kreatininclearance ≥ 30 ml/min (GRF kan også brukes i stedet for kreatininclearance)
   8. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR, PT, PTT (eller aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Forventet levealder på >12 uker
10. Signert skjema for informert samtykke (ICF) som indikerer at deltakeren forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, og er villig/i stand til å delta i studien

Ekskluderingskriterier:

1. Har biopsi-påvist okulært, akralt eller mukosalt melanom
2. Har M1c eller M1d sykdom

3. Ikke mer enn ett tidligere systemisk anti-kreftregime (monoterapi eller kombinasjon) for behandling av melanom. Ytterligere detaljer angitt nedenfor:

   1. Adjuvant anti-kreftbehandling administrert ≥ 6 måneder før den første injeksjonen av lerapolturev, teller IKKE som en behandlingslinje.
   2. Pasienter med BRAF-mutant melanom kan registreres hvis de har mottatt ≤ 2 tidligere linjer med systemisk anti-kreftbehandling bare hvis en av disse terapilinjene var et BRAF-målrettet regime (alene eller i kombinasjon med MEK-hemmer).
   3. En terapilinje er definert som et regime der minst 2 doser systemisk anti-kreftbehandling (monoterapi eller kombinasjon) ble administrert, og kuren ble avbrutt på grunn av progressiv sykdom

4. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Deltakere som trenger smertestillende medisiner, må ha et stabilt kur ved studiestart.

   1. Symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode
   2. Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med ytterligere vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for loko-regional terapi hvis det er hensiktsmessig før påmelding
5. Grad ≥2 pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites

6. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt i løpet av de siste 2 årene, med følgende unntak:

   1. Anamnese med autoimmunrelatert endokrinopati (f.eks. binyrebarksvikt, hypotyreose, type 1 diabetes mellitus, etc.) som behandles med hormonsubstitusjonsterapi (f.eks. hydrokortison, skjoldbruskhormon, insulin, etc.)
   2. Eksem, psoriasis eller lichen simplex chronicus med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert), forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   Jeg. Utslett må dekke

   ii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider

   iii. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider innen 12 måneder etter dag 1

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)

   en. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

8. Historie med en positiv HIV RNA-test (HIV 1 eller 2 RNA ved PCR)

9. Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt)

   en. MERK: Deltakere med en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) er tillatt.

10. Kjent aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon

    en. MERK: Historikk med en positiv HCV-antistofftest, men negativ HCV RNA-test er tillatt.

11. Aktiv tuberkulose
12. Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder etter dag 1, ustabil arytmi eller ustabil angina

13. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker eller 5 eliminasjonshalveringstider - avhengig av hva som er kortest, før behandling, eller har ikke kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤grad 2 nevropati er kvalifisert

    1. Merk: Anti-PD-1/L1 innen 4 uker før dag 1 er tillatt
    2. Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
14. Anamnese med annen malignitet innen 2 år før dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. resekert kutant basalcellekarsinom eller andre kreftformer med 5-års OS på >90 %)

15. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før dag 1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

    en. Profylaktiske antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er tillatt.

16. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
17. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før dag 1

18. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin innen 4 uker før dag 1, med følgende unntak:

    1. Deltakere som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert
    2. Pasienter som får mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), eller systemiske prednisonekvivalente kortikosteroiddoser av
19. Kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab, nivolumab eller noen av de respektive hjelpestoffene

20. Krever terapeutisk antikoagulasjon og kan ikke avslutte antikoagulasjonen på en sikker måte dagen før, dagen for og dagen etter hver injeksjon med lerapolturev

    en. MERK: Deltakere som får antikoagulasjon med warfarin på tidspunktet for studiestart er tillatt hvis de kan overføres til et alternativt antikoagulasjonsmiddel (f.eks. lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia) før den første dosen av lerapolturev. Alle som gikk over fra warfarin til et oralt antikoagulant før den første dosen av lerapolturev bør ha en INR

21. En gravid eller ammende kvinne, eller kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til å bruke medisinsk akseptable former for prevensjon med start fra signert ICF til 150 dager etter siste anti-PD-1 dose
22. Historie om humant serumalbuminallergi
23. Historie med nevrologiske komplikasjoner på grunn av poliovirusinfeksjon
24. Historie om agammaglobulinemi
25. Samtidig deltakelse i en separat intervensjonell klinisk studie under denne studien.
26. Enhver underliggende medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke vil være til beste for deltakeren (f.eks. kompromitterer deltakerens velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre protokollspesifiserte vurderinger