LUMINOS-102: Lerapolturev com ou sem bloqueio de checkpoint imunológico em melanoma avançado PD-1 refratário

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos de idade

2. Série de vacinação anterior recomendada pelo CDC contra PV e recebeu uma imunização de reforço com IPOL® trivalente (Sanofi-Pasteur SA) pelo menos 1 semana, mas menos de 6 semanas, antes do Dia 1

   uma. OBSERVAÇÃO: Os pacientes que não tiverem certeza de sua situação vacinal devem fornecer evidência de imunidade anti-PV antes da inscrição, conforme aplicável

3. A biópsia provou melanoma cutâneo irressecável e está disposta a se submeter à biópsia do tumor antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e em intervalos pré-especificados durante o estudo

   1. Pacientes com melanoma ocular, acral ou mucoso não são elegíveis
   2. Pacientes com doença M1c ou M1d NÃO são elegíveis.
   3. O envio de uma amostra de biópsia de arquivo é permitido no lugar da biópsia do tumor de linha de base, desde que o tecido tenha ≤ 4 meses e o participante não tenha recebido nenhuma terapia anticancerígena sistêmica/intratumoral interveniente desde que a biópsia foi adquirida.
   4. Deve ter pelo menos 1 lesão passível de biópsia. A lesão deve ser acessível com segurança, conforme determinado pelo investigador, e não deve estar localizada em locais que exijam procedimentos de biópsia de risco significativo. Exemplos de locais considerados de risco significativo incluem, entre outros: cérebro, pulmão, mediastino, pâncreas ou procedimentos endoscópicos que se estendem além do esôfago, estômago ou parede intestinal.

4. Tem ≥ 2 lesões de melanoma mensuráveis ​​com precisão por paquímetro ou método radiológico de acordo com os critérios RECIST 1.1

   1. Uma lesão deve ser injetável - definida como uma lesão de melanoma cutânea, subcutânea ou nodal visível ou palpável ≥10 mm no maior diâmetro ou múltiplas lesões de melanoma injetáveis ​​que, em conjunto, têm um diâmetro maior de ≥10 mm e onde o tamanho mínimo da lesão é ≥ 5 mm
   2. Observe que as lesões viscerais (por exemplo, lesões hepáticas, pulmonares, retroperitoneais e subpleurais) não são consideradas injetáveis ​​para os fins deste estudo.

5. Teve progressão confirmada da doença (PD) enquanto recebia pelo menos 6 semanas (> 1 dose) de uma terapia anti-PD-1/L1 aprovada pela FDA (como monoterapia ou em combinação) para o tratamento de melanoma. Observe os seguintes detalhes:

   1. PD inicial conforme definido pelo RECIST v1.1
   2. A confirmação de DP por iRECIST deve ocorrer por avaliação repetida ≥ 4 semanas a partir da evidência inicial de DP, na ausência de progressão clínica rápida.
   3. Aqueles que descontinuam a terapia anti-PD-1/L1 após pelo menos 6 semanas (> 1 dose) e confirmaram DP por iRECIST dentro de 12 semanas de sua última dose anti-PD-1/L1 também são elegíveis, desde que o anti-PD -1/L1 não foi interrompido devido à toxicidade exigindo descontinuação permanente
   4. Aqueles tratados com anti-PD-1/L1 no cenário adjuvante e que tiveram progressão confirmada por biópsia enquanto recebiam terapia baseada em anti-PD-1/L1 ou ≤ 12 semanas após a última dose de anti-PD-1/L1 terapia são permitidos OBSERVAÇÃO: Adjuvante é definido como terapia recebida após a ressecção cirúrgica da doença, de modo que o paciente não apresente evidência de doença quando a terapia anti-PD-1/L1 é iniciada. Pacientes com mutação BRAF conhecida também devem ter falhado ou se recusado a receber terapia direcionada para BRAF (sozinho ou em combinação com inibidor de MEK) para serem elegíveis.
6. Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
7. Níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) ≤ 3 x limite superior do normal (ULN)

8. Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme avaliado pelo seguinte:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, os pacientes podem ser transfundidos
   2. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100.000 µL) sem transfusão
   5. AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções: Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN; Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
   6. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
   7. Depuração de creatinina medida ou calculada (de acordo com os padrões institucionais) ≥ 30 ml/min (GRF também pode ser usado no lugar da depuração de creatinina)
   8. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR, PT, PTT (ou aPTT) ≤ 1,5 x LSN
9. Expectativa de vida > 12 semanas
10. Formulário de consentimento informado (TCLE) assinado, indicando que o participante compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto/capaz de participar do estudo

Critério de exclusão:

1. Tem melanoma ocular, acral ou mucoso comprovado por biópsia
2. Tem doença M1c ou M1d

3. Não mais do que um regime anticancerígeno sistêmico anterior (monoterapia ou combinação) para o tratamento do melanoma. Detalhes adicionais observados abaixo:

   1. A terapia anticancerígena adjuvante administrada ≥ 6 meses antes da primeira injeção de lerapolturev NÃO conta como uma linha de tratamento.
   2. Pacientes com melanoma mutante BRAF podem se inscrever se tiverem recebido ≤ 2 linhas anteriores de terapia anticancerígena sistêmica somente se uma dessas linhas de terapia for um regime direcionado a BRAF (isolado ou em combinação com inibidor de MEK).
   3. Uma linha de terapia é definida como um regime no qual pelo menos 2 doses de terapia anticancerígena sistêmica (monoterapia ou combinação) foram administradas e o regime foi descontinuado devido à progressão da doença

4. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os participantes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

   1. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido
   2. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição
5. Grau ≥2 derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite

6. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções:

   1. História de endocrinopatia autoimune (p. insuficiência adrenal, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo 1, etc.) que é controlada por terapia de reposição hormonal (por exemplo, hidrocortisona, hormônio tireoidiano, insulina, etc.)
   2. Eczema, psoríase ou líquen simples crônico apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos), desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   eu. A erupção deve cobrir

   ii. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência

   iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência dentro de 12 meses do Dia 1

7. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite idiopática ou induzida por drogas ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

   uma. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

8. História de um teste de HIV RNA positivo (HIV 1 ou 2 RNA por PCR)

9. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda)

   uma. NOTA: São permitidos participantes com teste de HBsAg negativo e teste de anticorpo nuclear de hepatite B (HBcAb) positivo.

10. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV)

    uma. NOTA: História de um teste de anticorpo HCV positivo, mas teste de RNA HCV negativo é permitido.

11. tuberculose ativa
12. Doença cardiovascular significativa, como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses do dia 1, arritmia instável ou angina instável

13. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação - o que for mais curto, antes do tratamento, ou não se recuperou de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 são elegíveis

    1. Nota: Anti-PD-1/L1 dentro de 4 semanas antes do Dia 1 é permitido
    2. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
14. História de outra malignidade dentro de 2 anos antes do Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, carcinoma basocelular cutâneo ressecado ou outros cânceres com OS de 5 anos > 90%)

15. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do Dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

    uma. Antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são permitidos.

16. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
17. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Dia 1

18. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 4 semanas antes do Dia 1, com as seguintes exceções:

    1. Os participantes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis
    2. Pacientes recebendo mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) ou doses sistêmicas de corticosteroides equivalentes à prednisona de
19. Hipersensibilidade conhecida a pembrolizumabe, nivolumabe ou qualquer um dos respectivos excipientes

20. Requer anticoagulação terapêutica e não pode interromper a anticoagulação com segurança durante o dia anterior, dia seguinte e dia após cada injeção de lerapolturev

    uma. NOTA: Os participantes que recebem anticoagulação com varfarina no momento da entrada no estudo são permitidos se puderem fazer a transição para um anticoagulante alternativo (por exemplo, heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais diretos) antes da primeira dose de lerapolturev. Qualquer pessoa que fez a transição da varfarina para um anticoagulante oral antes da primeira dose de lerapolturev deve ter um INR

21. Uma mulher grávida ou lactante, ou mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e não dispostos/capazes de usar formas medicamente aceitáveis ​​de contracepção a partir do ICF assinado até 150 dias após a última dose de anti-PD-1
22. História de alergia à albumina sérica humana
23. História de complicações neurológicas devido à infecção pelo vírus da poliomielite
24. História de agamaglobulinemia
25. Participação simultânea em um ensaio clínico intervencional separado durante este estudo.
26. Qualquer condição médica subjacente para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do participante (por exemplo, compromete o bem-estar do participante) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo