LUMINOS-102: Lerapolturev Immuunitarkistuspisteen eston kanssa tai ilman sitä kehittyneessä PD-1:n tulenkestävässä melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18 vuotta

2. Aiempi CDC:n suosittelema rokotussarja PV:tä vastaan, ja hän on saanut tehosteimmunisaation kolmiarvoisella IPOL®:lla (Sanofi-Pasteur SA) vähintään 1 viikko, mutta alle 6 viikkoa ennen päivää 1

   a. HUOMAUTUS: Potilaiden, jotka eivät ole varmoja rokotustilastaan, on esitettävä soveltuvin osin todiste PV-immuniteetista ennen ilmoittautumista

3. Hänellä on biopsia osoittautunut ei-leikkaukselliseksi ihomelanoomaksi ja hän on valmis tekemään kasvainbiopsian ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja ennalta määrätyin väliajoin tutkimuksen aikana

   1. Potilaat, joilla on silmä-, akraali- tai limakalvomelanooma, eivät ole tukikelpoisia
   2. Potilaat, joilla on M1c- tai M1d-sairaus, EIVÄT ole tukikelpoisia.
   3. Arkistoidun biopsianäytteen toimittaminen on sallittua kasvainbiopsian sijasta edellyttäen, että kudos on ≤4 kuukautta vanha ja osallistuja ei ole saanut väliin tulevaa systeemistä/intratumoraalista syövänvastaista hoitoa biopsian hankinnan jälkeen.
   4. On oltava vähintään yksi leesio, joka voidaan tehdä biopsialla. Vaurioon on päästävä turvallisesti käsiksi tutkijan määrittelemällä tavalla, eikä sitä saa sijoittaa paikkoihin, joissa biopsia vaatii merkittäviä riskitoimenpiteitä. Esimerkkejä merkittävän riskin katsotuista kohdista ovat muun muassa seuraavat: aivot, keuhkot, välikarsina, haima tai endoskooppiset toimenpiteet, jotka ulottuvat ruokatorven, mahan tai suolen seinämän ulkopuolelle.

4. Hänellä on ≥ 2 melanoomaleesiota, jotka ovat tarkasti mitattavissa paksuilla tai radiologisella menetelmällä RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti

   1. Yhden leesion on oltava injektoitava – määritellään näkyväksi tai palpoitavaksi ihon, ihon alle tai solmukohtaiseksi melanoomaleesioksi, jonka halkaisija on ≥10 mm, tai useita injektoivia melanoomaleesioita, joiden yhteenlaskettu pisin halkaisija on ≥10 mm ja joissa leesion vähimmäiskoko on ≥ 5 mm
   2. Huomaa, että sisäelinten vaurioita (esim. maksa-, keuhko-, retroperitoneaalisia, subpleuraalisia vaurioita) ei pidetä injektoitavina tässä kokeessa.

5. Hänellä on vahvistettu sairauden (PD) eteneminen, kun hän on saanut vähintään 6 viikkoa (> 1 annos) FDA:n hyväksymää anti-PD-1/L1-hoitoa (monoterapiana tai yhdistelmähoitona) melanooman hoitoon. Huomaa seuraavat yksityiskohdat:

   1. Alkuperäinen PD RECIST v1.1:n määrittämänä
   2. PD per iRECIST on vahvistettava toistuvalla arvioinnilla ≥ 4 viikon kuluttua PD:n ensimmäisistä todisteista, ellei kliininen eteneminen ole nopeaa.
   3. Ne, jotka lopettavat anti-PD-1/L1-hoidon vähintään 6 viikon kuluttua (> 1 annos) ja ovat vahvistaneet PD:n per iRECIST 12 viikon kuluessa viimeisestä anti-PD-1/L1-annoksestaan, ovat myös kelvollisia, jos anti-PD -1/L1:tä ei lopetettu pysyvää lopettamista vaativan toksisuuden vuoksi
   4. Ne, joita hoidetaan anti-PD-1/L1-valmisteella adjuvanttihoitona ja joiden eteneminen on biopsialla vahvistettu joko anti-PD-1/L1-pohjaisen hoidon aikana tai ≤ 12 viikkoa viimeisen anti-PD-1/L1-annoksen jälkeen hoito on sallittu HUOMAUTUS: Adjuvantti määritellään hoidoksi, joka saadaan sairauden kirurgisen resektion jälkeen siten, että potilaalla ei ole merkkejä taudista, kun anti-PD-1/L1-hoito aloitetaan. Potilaiden, joilla on tunnettu BRAF-mutaatio, on myös täytynyt epäonnistua tai kieltäytyä saamasta BRAF-kohdennettua hoitoa (yksin tai yhdessä MEK-estäjän kanssa), jotta he voivat olla kelvollisia.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -tila 0-1
7. Seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) tasot ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN)

8. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien arvioiden mukaan:

   1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, potilaille voidaan antaa verensiirto
   2. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10^9/l (100 000 µl) ilman verensiirtoa
   5. AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALT ≤ 5 x ULN; Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella: Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso ≤ 3 x ULN
   7. Mitattu tai laskettu (laitosstandardien mukaan) kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (GRF:ää voidaan käyttää myös kreatiniinipuhdistuman sijaan)
   8. Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR, PT, PTT (tai aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Elinajanodote > 12 viikkoa
10. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF), joka osoittaa, että osallistuja ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt ja on halukas/pystyy osallistumaan tutkimukseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on biopsialla todettu silmä-, akraali- tai limakalvomelanooma
2. Hänellä on M1c- tai M1d-sairaus

3. Enintään yksi aikaisempi systeeminen syövän vastainen hoito (monoterapia tai yhdistelmä) melanooman hoitoon. Lisätiedot alla:

   1. Syövän adjuvanttihoitoa, joka on annettu ≥ 6 kuukautta ennen ensimmäistä lerapolturev-injektiota, EI lasketa hoitolinjaksi.
   2. Potilaat, joilla on BRAF-mutanttimelanooma, voivat ilmoittautua, jos he ovat saaneet ≤ 2 aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa vain, jos yksi näistä hoitolinjoista oli BRAF-kohdistettu hoito (yksin tai yhdessä MEK-estäjän kanssa).
   3. Hoitolinja määritellään hoito-ohjelmaksi, jossa annettiin vähintään 2 annosta systeemistä syövän vastaista hoitoa (monoterapiaa tai yhdistelmähoitoa) ja hoito keskeytettiin etenevän taudin vuoksi.

4. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Kipulääkitystä tarvitsevien osallistujien on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

   1. Oireiset leesiot, jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita
   2. Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista
5. Asteen ≥2 pleuraeffuusio, perikardiaalieffuusio tai askites

6. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus kahden edellisen vuoden aikana seuraavin poikkeuksin:

   1. Aiempi autoimmuuniperäinen endokrinopatia (esim. lisämunuaisten vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta, tyypin 1 diabetes jne.), joita hoidetaan hormonikorvaushoidolla (esim. hydrokortisoni, kilpirauhashormoni, insuliini jne.)
   2. Ekseema, psoriaasi tai lichen simplex chronicus, jolla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   i. Ihottuma on peitettävä

   ii. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja

   iii. Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ilmennyt 12 kuukauden sisällä päivästä 1

7. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

   a. Aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.

8. Positiivinen HIV-RNA-testi (HIV 1 tai 2 RNA PCR:llä)

9. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti)

   a. HUOMAA: Osallistujat, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B:n ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on positiivinen, ovat sallittuja.

10. Tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio

    a. HUOMAA: Positiivinen HCV-vasta-ainetesti, mutta negatiivinen HCV-RNA-testi on sallittu.

11. Aktiivinen tuberkuloosi
12. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokan II tai sitä suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä päivästä 1, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris

13. Hän on saanut aiempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon tai 5 eliminaation puoliintumisajan kuluessa - sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen hoitoa, tai hän ei ole toipunut kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat kelvollisia

    1. Huomautus: Anti-PD-1/L1 on sallittu 4 viikon sisällä ennen päivää 1
    2. Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä ennen päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. leikattu ihotyvisolusyöpä tai muut syövät, joiden 5 vuoden elinikä on > 90 %)

15. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen päivää 1, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi

    a. Ennaltaehkäisevät antibiootit (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi) ovat sallittuja.

16. Aiempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto
17. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen päivää 1

18. Hoito systeemisellä immunosuppressiivisella lääkkeellä 4 viikon sisällä ennen päivää 1 seuraavin poikkeuksin:

    1. Osallistujat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia.
    2. Potilaat, jotka saavat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia) tai systeemisiä prednisonia vastaavia kortikosteroidiannoksia
19. Tunnettu yliherkkyys pembrolitsumabille, nivolumabille tai jollekin vastaaville apuaineille

20. Vaatii terapeuttista antikoagulaatiota eikä voi lopettaa antikoagulaatiota turvallisesti jokaista lerapolturev-injektiota edeltävänä päivänä, päivänä ja seuraavana päivänä

    a. HUOMAUTUS: Osallistujat, jotka saavat antikoagulanttia varfariinilla tutkimukseen tulon yhteydessä, ovat sallittuja, jos heidät voidaan vaihtaa vaihtoehtoiseen antikoagulanttiin (esim. pienimolekyyliseen hepariiniin tai suoriin oraalisiin antikoagulantteihin) ennen ensimmäistä lerapolturev-annosta. Jokaisella, joka on siirtynyt varfariinista oraaliseen antikoagulanttiin ennen ensimmäistä lerapolturev-annosta, tulee saada INR-arvo

21. Raskaana oleva tai imettävä nainen tai hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka eivät halua/voi käyttää lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisymuotoja allekirjoitetusta ICF:stä 150 päivään viimeisen anti-PD-1-annoksen jälkeen
22. Ihmisen seerumin albumiiniallergian historia
23. Poliovirusinfektion aiheuttamat neurologiset komplikaatiot historiassa
24. Agammaglobulinemian historia
25. Samanaikainen osallistuminen erilliseen kliiniseen interventiotutkimukseen tämän tutkimuksen aikana.
26. Mikä tahansa taustalla oleva sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan näkemyksen mukaan olisi osallistujan edun mukaista (esim. vaarantaa osallistujan hyvinvoinnin) tai joka voisi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollakohtaisia ​​arviointeja