LUMINOS-102: Lerapolturev z lub bez blokady immunologicznego punktu kontrolnego w zaawansowanym czerniaku opornym na PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat

2. Wcześniejsza zalecana przez CDC seria szczepień przeciwko PV i otrzymała immunizację przypominającą trójwalentnym IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) co najmniej 1 tydzień, ale mniej niż 6 tygodni przed 1. dniem

   a. UWAGA: Pacjenci, którzy nie są pewni swojego statusu szczepień, muszą przedstawić dowód odporności przeciwko PV przed włączeniem, jeśli ma to zastosowanie

3. Czy biopsja wykazała nieoperacyjnego czerniaka skóry i jest gotowa poddać się biopsji guza przed podaniem pierwszej dawki badanych leków i w określonych odstępach czasu podczas badania

   1. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej, akralnej lub błony śluzowej nie kwalifikują się
   2. Pacjenci z chorobą M1c lub M1d NIE kwalifikują się.
   3. Dozwolone jest przedłożenie archiwalnej próbki biopsji zamiast wyjściowej biopsji guza, pod warunkiem, że tkanka ma ≤4 miesiące, a uczestnik nie otrzymał interwencyjnej systemowej/donowotworowej terapii przeciwnowotworowej od czasu pobrania biopsji.
   4. Musi mieć co najmniej 1 zmianę nadającą się do biopsji. Zmiana musi być bezpiecznie dostępna, zgodnie z ustaleniami badacza, i nie powinna znajdować się w miejscach, które wymagają przeprowadzenia biopsji procedurami o dużym ryzyku. Przykłady miejsc uważanych za znaczące ryzyko obejmują między innymi: mózg, płuca, śródpiersie, trzustkę lub procedury endoskopowe rozciągające się poza przełyk, żołądek lub ścianę jelita.

4. Ma ≥ 2 zmiany czerniaka, które można dokładnie zmierzyć suwmiarką lub metodą radiologiczną zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

   1. Jedna zmiana musi nadawać się do wstrzyknięcia – zdefiniowana jako widoczna lub wyczuwalna skórna, podskórna lub węzłowa zmiana czerniaka o najdłuższej średnicy ≥10 mm lub liczne zmiany czerniaka nadające się do wstrzyknięcia, które łącznie mają najdłuższą średnicę ≥10 mm i gdzie minimalny rozmiar zmiany wynosi ≥ 5 mm
   2. Należy zauważyć, że zmiany trzewne (np. wątroba, płuca, zmiany zaotrzewnowe, zmiany podopłucnowe) nie są uważane za nadające się do wstrzyknięć dla celów tego badania.

5. Potwierdzono progresję choroby (PD) podczas przyjmowania przez co najmniej 6 tygodni (> 1 dawki) zatwierdzonej przez FDA terapii anty-PD-1/L1 (w monoterapii lub w skojarzeniu) w leczeniu czerniaka. Zwróć uwagę na następujące szczegóły:

   1. Początkowe PD zgodnie z definicją RECIST v1.1
   2. Potwierdzenie PD według iRECIST musi nastąpić poprzez powtórną ocenę ≥ 4 tygodnie od początkowych dowodów PD, przy braku szybkiej progresji klinicznej.
   3. Pacjenci, którzy przerwali terapię anty-PD-1/L1 po co najmniej 6 tygodniach (> 1 dawka) i u których potwierdzono PD według iRECIST w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki anty-PD-1/L1, również kwalifikują się, pod warunkiem, że anty-PD-1/L1 -1/L1 nie został zatrzymany z powodu toksyczności wymagającej trwałego odstawienia
   4. Osoby leczone anty-PD-1/L1 w ramach leczenia adjuwantowego, u których potwierdzono biopsją progresji podczas leczenia opartego na anty-PD-1/L1 lub ≤ 12 tygodni po ostatniej dawce anty-PD-1/L1 terapia jest dozwolona UWAGA: Adiuwant definiuje się jako terapię otrzymaną po chirurgicznej resekcji choroby, tak że u pacjenta nie występują objawy choroby w momencie rozpoczęcia leczenia anty-PD-1/L1. Pacjenci ze stwierdzoną mutacją BRAF musieli również nie przyjąć lub odmówić przyjęcia terapii ukierunkowanej na BRAF (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem MEK), aby się zakwalifikować.
6. Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy ≤ 3 x górna granica normy (GGN)

8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących kryteriów:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, pacjenci mogą być przetaczani
   2. Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/L (100 000 µL) bez transfuzji
   5. AspAT, AlAT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i ALT ≤ 5 x GGN; Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN
   6. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN
   7. Zmierzony lub obliczony (zgodnie ze standardami instytucjonalnymi) klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (GRF można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny)
   8. Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR, PT, PTT (lub aPTT) ≤ 1,5 x GGN
9. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
10. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że uczestnik rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz jest chętny/zdolny do udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

1. Ma potwierdzonego biopsją czerniaka oka, akralu lub błony śluzowej
2. Ma chorobę M1c lub M1d

3. Nie więcej niż jeden wcześniejszy ogólnoustrojowy schemat leczenia przeciwnowotworowego (monoterapia lub skojarzenie) w leczeniu czerniaka. Dodatkowe szczegóły podano poniżej:

   1. Adiuwantowa terapia przeciwnowotworowa podana ≥ 6 miesięcy przed pierwszym wstrzyknięciem lerapolturewu NIE liczy się jako linia leczenia.
   2. Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF mogą zostać włączeni, jeśli otrzymali wcześniej ≤ 2 linie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, tylko jeśli jedna z tych linii terapii była schematem ukierunkowanym na BRAF (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem MEK).
   3. Linię terapii definiuje się jako schemat, w którym podano co najmniej 2 dawki ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w monoterapii lub terapii skojarzonej), a schemat przerwano z powodu progresji choroby

4. Niekontrolowany ból związany z guzem. Uczestnicy wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.

   1. Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji
   2. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np. przerzut nadtwardówkowy, który nie jest obecnie związany z uciskiem na rdzeń kręgowy), należy rozważyć w razie potrzeby przed włączeniem do leczenia miejscowo-regionalnego
5. Stopień ≥2 wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze

6. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności w ciągu ostatnich 2 lat, z następującymi wyjątkami:

   1. Historia endokrynopatii o podłożu autoimmunologicznym (np. niedoczynność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy, cukrzyca typu 1 itp.), którą leczy się hormonalną terapią zastępczą (np. hydrokortyzon, hormon tarczycy, insulina itp.)
   2. Wyprysk, łuszczyca lub liszaj pospolity przewlekły tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   i. Wysypka musi zakryć

   II. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania

   iii. Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu 12 miesięcy od dnia 1

7. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

   a. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).

8. Historia pozytywnego testu na HIV RNA (HIV 1 lub 2 RNA metodą PCR)

9. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre)

   a. UWAGA: Uczestnicy z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim całkowitym wynikiem testu na przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) są dopuszczeni.

10. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

    a. UWAGA: Historia dodatniego testu na przeciwciała HCV, ale dopuszczalny jest ujemny wynik testu na HCV RNA.

11. Aktywna gruźlica
12. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy od dnia 1., niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa

13. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową obejmującą badane leki w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji – w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed leczeniem lub nie ustąpił po wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1. lub do wartości wyjściowych. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią ≤ stopnia 2

    1. Uwaga: Dozwolone jest podawanie anty-PD-1/L1 w ciągu 4 tygodni przed dniem 1
    2. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed Dniem 1, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. wycięty rak podstawnokomórkowy skóry lub inne nowotwory z 5-letnim OS >90%)

15. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

    a. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków (np. zapobiegających zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

16. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
17. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem

18. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem, z następującymi wyjątkami:

    1. Kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast)
    2. Pacjenci otrzymujący mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon) lub ogólnoustrojowe dawki kortykosteroidów równoważne prednizonowi
19. Znana nadwrażliwość na pembrolizumab, niwolumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą

20. Wymaga terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego i nie może bezpiecznie przerwać leczenia przeciwzakrzepowego w dniu poprzedzającym, dniu i dniu po każdym wstrzyknięciu lerapolturev

    a. UWAGA: Uczestnicy otrzymujący leki przeciwzakrzepowe z warfaryną w momencie włączenia do badania są dopuszczeni, jeśli można zmienić ich na alternatywny antykoagulant (np. heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośrednie doustne antykoagulanty) przed pierwszą dawką lerapolturev. Każdy, kto przeszedł z warfaryny na doustny lek przeciwzakrzepowy przed pierwszą dawką lerapolturev, powinien mieć INR

21. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią lub kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie i nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji, począwszy od podpisania ICF do 150 dni po ostatniej dawce anty-PD-1
22. Historia alergii na albuminy surowicy ludzkiej
23. Historia powikłań neurologicznych spowodowanych zakażeniem wirusem polio
24. Historia agammaglobulinemii
25. Jednoczesny udział w oddzielnym interwencyjnym badaniu klinicznym podczas tego badania.
26. Każdy podstawowy stan chorobowy, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. zagraża dobremu samopoczuciu uczestnika) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole