LUMINOS-102: Lerapolturev con o sin bloqueo del punto de control inmunitario en melanoma refractario PD-1 avanzado

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años de edad

2. Serie de vacunación anterior recomendada por los CDC contra la PV, y ha recibido una inmunización de refuerzo con IPOL® trivalente (Sanofi-Pasteur SA) al menos 1 semana, pero menos de 6 semanas, antes del día 1

   una. NOTA: Los pacientes que no estén seguros de su estado de vacunación deben proporcionar evidencia de inmunidad anti-PV antes de la inscripción, según corresponda.

3. Tiene melanoma cutáneo irresecable comprobado por biopsia y está dispuesto a someterse a una biopsia del tumor antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio y en intervalos preespecificados durante el estudio.

   1. Los pacientes con melanoma ocular, acral o mucoso no son elegibles
   2. Los pacientes con enfermedad M1c o M1d NO son elegibles.
   3. Se permite el envío de una muestra de biopsia de archivo en lugar de la biopsia tumoral de referencia, siempre que el tejido tenga ≤4 meses de antigüedad y el participante no haya recibido tratamiento anticanceroso sistémico/intratumoral interviniente desde que se obtuvo la biopsia.
   4. Debe tener al menos 1 lesión susceptible de biopsia. La lesión debe ser accesible de manera segura según lo determine el investigador y no debe ubicarse en sitios que requieran procedimientos de riesgo significativo para la biopsia. Los ejemplos de sitios que se consideran de riesgo significativo incluyen, entre otros, los siguientes: el cerebro, los pulmones, el mediastino, el páncreas o los procedimientos endoscópicos que se extienden más allá del esófago, el estómago o la pared intestinal.

4. Tiene ≥ 2 lesiones de melanoma que se pueden medir con precisión con un calibrador o un método radiológico de acuerdo con los criterios RECIST 1.1

   1. Una lesión debe ser inyectable, definida como una lesión de melanoma cutánea, subcutánea o ganglionar visible o palpable de ≥10 mm de diámetro mayor o múltiples lesiones de melanoma inyectables que en conjunto tienen un diámetro mayor de ≥10 mm y donde el tamaño mínimo de la lesión es ≥ 5mm
   2. Tenga en cuenta que las lesiones viscerales (p. ej., lesiones hepáticas, pulmonares, retroperitoneales, subpleurales) no se consideran inyectables para los fines de este ensayo.

5. Ha tenido progresión confirmada de la enfermedad (PD) mientras recibe al menos 6 semanas (> 1 dosis) de una terapia anti-PD-1/L1 aprobada por la FDA (como monoterapia o en combinación) para el tratamiento del melanoma. Tenga en cuenta los siguientes detalles:

   1. PD inicial según lo definido por RECIST v1.1
   2. La confirmación de la EP según iRECIST debe ocurrir mediante una evaluación repetida ≥ 4 semanas desde la evidencia inicial de la EP, en ausencia de una progresión clínica rápida.
   3. Aquellos que interrumpen la terapia anti-PD-1/L1 después de al menos 6 semanas (> 1 dosis) y tienen PD confirmada por iRECIST dentro de las 12 semanas posteriores a su última dosis de anti-PD-1/L1 también son elegibles, siempre que el anti-PD -1/L1 no se detuvo debido a toxicidad que requirió una suspensión permanente
   4. Aquellos tratados con anti-PD-1/L1 en el entorno adyuvante y que tienen progresión confirmada por biopsia mientras reciben terapia basada en anti-PD-1/L1 o ≤ 12 semanas después de su última dosis de anti-PD-1/L1 NOTA: La terapia adyuvante se define como la terapia recibida después de la resección quirúrgica de la enfermedad de tal manera que el paciente no tiene evidencia de enfermedad cuando se inicia la terapia anti-PD-1/L1. Los pacientes con mutación BRAF conocida también deben haber fracasado o se han negado a recibir la terapia dirigida a BRAF (solo o en combinación con un inhibidor de MEK) para ser elegibles.
6. Estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
7. Niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)

8. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo siguiente:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, los pacientes pueden recibir transfusión
   2. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100 000 µL) sin transfusión
   5. AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones: Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x ULN; Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
   6. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN con la siguiente excepción: Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN
   7. Aclaramiento de creatinina medido o calculado (según estándares institucionales) ≥ 30 ml/min (GRF también se puede usar en lugar del aclaramiento de creatinina)
   8. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR, PT, PTT (o aPTT) ≤ 1,5 x LSN
9. Esperanza de vida > 12 semanas
10. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado que indica que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, y está dispuesto/puede participar en el estudio

Criterio de exclusión:

1. Tiene melanoma ocular, acral o mucoso comprobado por biopsia.
2. Tiene enfermedad M1c o M1d

3. No más de un régimen anticancerígeno sistémico anterior (monoterapia o combinación) para el tratamiento del melanoma. Detalles adicionales anotados a continuación:

   1. La terapia adyuvante contra el cáncer administrada ≥ 6 meses antes de la primera inyección de lerapolturev NO cuenta como una línea de tratamiento.
   2. Los pacientes con melanoma mutante BRAF pueden inscribirse si han recibido ≤ 2 líneas previas de terapia anticancerosa sistémica solo si una de esas líneas de terapia era un régimen dirigido a BRAF (solo o en combinación con un inhibidor de MEK).
   3. Una línea de tratamiento se define como un régimen en el que se administraron al menos 2 dosis de tratamiento anticanceroso sistémico (monoterapia o combinación) y el régimen se interrumpió debido a la progresión de la enfermedad.

4. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los participantes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio.

   1. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido
   2. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
5. Derrame pleural grado ≥2, derrame pericárdico o ascitis

6. Activo o historial de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia dentro de los 2 años anteriores, con las siguientes excepciones:

   1. Antecedentes de endocrinopatía relacionada con autoinmunidad (p. insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1, etc.) que se maneja con terapia de reemplazo hormonal (p. hidrocortisona, hormona tiroidea, insulina, etc.)
   2. Eccema, psoriasis o liquen simple crónico solo con manifestaciones dermatológicas (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica), siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   i. La erupción debe cubrir

   ii. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

   iii. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia dentro de los 12 meses del día 1

7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis idiopática o inducida por fármacos, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

   una. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

8. Historia de una prueba de ARN del VIH positiva (ARN del VIH 1 o 2 por PCR)

9. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda)

   una. NOTA: Se permiten participantes con una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B total (HBcAb) positiva.

10. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC)

    una. NOTA: Antecedentes de una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva, pero se permite una prueba de ARN del VHC negativa.

11. Tuberculosis activa
12. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses posteriores al día 1, arritmia inestable o angina inestable

13. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación, lo que sea más corto, antes del tratamiento, o no se ha recuperado de todos los AA debido a tratamientos anteriores hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 son elegibles

    1. Nota: se permite Anti-PD-1/L1 dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1
    2. Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
14. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 2 años anteriores al Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., carcinoma basocelular cutáneo resecado u otros cánceres con SG a 5 años >90 %)

15. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave

    una. Se permiten antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o la exacerbación de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

16. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
17. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1

18. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1, con las siguientes excepciones:

    1. Los participantes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles
    2. Los pacientes que reciben mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) o dosis sistémicas de corticosteroides equivalentes a la prednisona de
19. Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab, nivolumab o cualquiera de los excipientes respectivos

20. Requiere anticoagulación terapéutica y no puede suspender la anticoagulación de manera segura durante el día anterior, el día de y el día después de cada inyección de lerapolturev

    una. NOTA: Los participantes que reciben anticoagulación con warfarina al momento de ingresar al estudio pueden cambiarse a un anticoagulante alternativo (p. ej., heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos) antes de la primera dosis de lerapolturev. Cualquiera que haya pasado de warfarina a un anticoagulante oral antes de la primera dosis de lerapolturev debe tener un INR

21. Una mujer embarazada o lactante, o mujeres en edad fértil y hombres que son sexualmente activos y no quieren/no pueden usar formas médicamente aceptables de anticoncepción a partir de la ICF firmada hasta 150 días después de la última dosis de anti-PD-1
22. Antecedentes de alergia a la albúmina sérica humana
23. Antecedentes de complicaciones neurológicas por infección por poliovirus
24. Historia de agammaglobulinemia
25. Participación simultánea en un ensayo clínico de intervención separado durante este estudio.
26. Cualquier condición médica subyacente por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el participante (p. ej., compromete el bienestar del participante) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.