LUMINOS-102: Lerapolturev immunellenőrző pont blokáddal vagy anélkül fejlett PD-1 refrakter melanomában

Bevételi kritériumok:

1. ≥ 18 éves kor

2. Korábban a CDC által javasolt PV elleni oltási sorozat, és az 1. nap előtt legalább 1 héttel, de kevesebb mint 6 héttel háromértékű IPOL®-ral (Sanofi-Pasteur SA) kapott emlékeztető immunizálást.

   a. MEGJEGYZÉS: Azoknak a betegeknek, akik nem biztosak oltási státuszukban, a beiratkozás előtt igazolniuk kell az anti-PV immunitást.

3. Biopsziája bizonyítottan nem reszekálható bőr melanómája, és hajlandó daganatbiopszián átesni a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és a vizsgálat során előre meghatározott időközönként

   1. A szem, akrális vagy nyálkahártya melanómájában szenvedő betegek nem jogosultak a vizsgálatra
   2. Az M1c vagy M1d betegségben szenvedő betegek NEM jogosultak.
   3. Archív biopsziás minta benyújtása megengedett a kiindulási tumorbiopszia helyett, feltéve, hogy a szövet ≤4 hónapos, és a résztvevő nem kapott közbeiktatott szisztémás/intratumorális rákellenes terápiát a biopszia felvétele óta.
   4. Legalább 1 olyan elváltozásnak kell lennie, amely alkalmas biopsziára. A léziónak a vizsgáló által meghatározott módon biztonságosan hozzáférhetőnek kell lennie, és nem szabad olyan helyeken elhelyezkednie, ahol jelentős kockázattal kell számolni a biopsziához. Példák a jelentős kockázatnak tekintett helyek közé, de nem kizárólagosan, a következők: agy, tüdő, mediastinum, hasnyálmirigy vagy a nyelőcsőn, a gyomoron vagy a bélfalon túlnyúló endoszkópos eljárások.

4. ≥ 2 melanoma léziója van, amelyek tolómérővel vagy radiológiai módszerrel pontosan mérhetők a RECIST 1.1 kritériumok szerint

   1. Egy léziónak injektálhatónak kell lennie – definíció szerint látható vagy tapintható bőr-, bőralatti vagy csomóponti melanomalézió, amelynek legnagyobb átmérője ≥10 mm, vagy többszörös injektálható melanomalézió, amelyek összességében a legnagyobb átmérője ≥10 mm, és ahol a minimális elváltozás mérete ≥ 5 mm
   2. Vegye figyelembe, hogy a zsigeri elváltozások (pl. máj-, tüdő-, retroperitoneális, subpleurális elváltozások) nem tekinthetők injektálhatónak ebben a vizsgálatban.

5. Megerősítette a betegség progresszióját (PD), miközben legalább 6 hétig (> 1 adag) az FDA által jóváhagyott anti-PD-1/L1 terápiát kapott (monoterápiaként vagy kombinációban) melanoma kezelésére. Vegye figyelembe a következő részleteket:

   1. Kezdeti PD a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint
   2. A PD iRECIST-enkénti megerősítését a PD kezdeti bizonyítékától számított ≥ 4 hét elteltével ismételt értékeléssel kell megerősíteni, gyors klinikai progresszió hiányában.
   3. Azok is jogosultak, akik legalább 6 hét (> 1 adag) után abbahagyják az anti-PD-1/L1 terápiát, és iRECIST-enkénti PD-t igazoltak az utolsó anti-PD-1/L1 dózist követő 12 héten belül, feltéve, hogy az anti-PD -1/L1 kezelést nem hagyták abba a végleges leállítást igénylő toxicitás miatt
   4. Azok, akiket adjuváns környezetben anti-PD-1/L1-gyel kezeltek, és akiknél biopsziával igazolt progresszió vagy anti-PD-1/L1-alapú kezelés alatt, vagy ≤ 12 héttel az utolsó anti-PD-1/L1 dózis után terápia megengedett MEGJEGYZÉS: Adjuvánsnak minősül a betegség sebészi eltávolítása után kapott terápia úgy, hogy az anti-PD-1/L1 terápia megkezdésekor a betegnek nincs betegségre utaló jele. Az ismert BRAF-mutációban szenvedő betegeknek szintén sikertelennek kell lenniük, vagy vissza kell utasítaniuk a BRAF-célzott terápiát (önmagában vagy MEK-gátlóval kombinálva), hogy jogosultak legyenek.
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) státusza 0-1
7. A szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szintje ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa

8. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következők szerint:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, a betegek transzfúzióban részesülhetnek
   2. Limfocitaszám ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L (100 000 µL) transzfúzió nélkül
   5. AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 x a normál felső határ (ULN), a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 x ULN; Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN, a következő kivétellel: Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubin szint ≤ 3 x ULN
   7. Mért vagy számított (intézményi szabványok szerint) kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (a GRF a kreatinin-clearance helyett is használható)
   8. Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR, PT, PTT (vagy aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Várható élettartam >12 hét
10. Aláírt informált beleegyezési űrlap (ICF), amely jelzi, hogy a résztvevő megértette a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, és hajlandó/képes részt venni a vizsgálatban

Kizárási kritériumok:

1. Biopsziával igazolt szem-, akrális- vagy nyálkahártya-melanómája van
2. M1c vagy M1d betegsége van

3. Legfeljebb egy korábbi szisztémás rákellenes kezelés (monoterápia vagy kombináció) a melanoma kezelésére. További részletek alább:

   1. A lerapolturev első injekciója előtt ≥ 6 hónappal alkalmazott adjuváns rákellenes terápia NEM számít kezelési sornak.
   2. A BRAF mutáns melanómában szenvedő betegek csak akkor jelentkezhetnek be, ha ≤ 2 korábbi szisztémás rákellenes terápiában részesültek, ha ezek közül az egyik BRAF-célzott séma volt (önmagában vagy MEK-gátlóval kombinálva).
   3. A terápiás vonal az a séma, amelyben legalább 2 adag szisztémás rákellenes terápiát (monoterápia vagy kombináció) alkalmaztak, és a kezelést abbahagyták progresszív betegség miatt.

4. Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom. A fájdalomcsillapítót igénylő résztvevőknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.

   1. A palliatív sugárterápiára alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (például csontáttétek vagy idegösszeütközést okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak
   2. A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.
5. ≥2 fokozatú pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites

6. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány az elmúlt 2 évben, az alábbi kivételekkel:

   1. Az anamnézisben szereplő autoimmun eredetű endokrinopátia (pl. mellékvese-elégtelenség, pajzsmirigy alulműködés, 1-es típusú diabetes mellitus stb.), amelyet hormonpótló terápiával kezelnek (pl. hidrokortizon, pajzsmirigyhormon, inzulin stb.)
   2. Ekcéma, pikkelysömör vagy lichen simplex chronicus csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva), feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

   én. A kiütésnek fednie kell

   ii. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség

   iii. Az 1. napot követő 12 hónapon belül nem fordult elő az alapállapot akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú orális kortikoszteroidokat igényel.

7. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

   a. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.

8. Pozitív HIV RNS teszt anamnézisében (HIV 1 vagy 2 RNS PCR-rel)

9. Ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut)

   a. MEGJEGYZÉS: Negatív HBsAg teszttel és pozitív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszttel rendelkező résztvevők megengedettek.

10. Ismert aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés

    a. MEGJEGYZÉS: Pozitív HCV antitest teszt az anamnézisben, de a negatív HCV RNS teszt megengedett.

11. Aktív tuberkulózis
12. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset az 1. napot követő 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina

13. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, 4 héten belül vagy 5 eliminációs felezési időn belül – attól függően, hogy melyik a rövidebb, a kezelés előtt, vagy nem gyógyult ki az összes nemkívánatos eseményből a korábbi kezelések miatt ≤ 1. fokozatra vagy kiindulási értékre. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak

    1. Megjegyzés: Az 1. napot megelőző 4 héten belül az Anti-PD-1/L1 megengedett
    2. Ha a résztvevő jelentős műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
14. Egyéb rosszindulatú daganatok a kórtörténetében az 1. napot megelőző 2 éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. reszekált bőr bazálissejtes karcinóma vagy egyéb rákos megbetegedések 5 éves OS-nél >90%)

15. Súlyos fertőzés az 1. napot megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést

    a. Profilaktikus antibiotikumok (pl. húgyúti fertőzések vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) megengedettek.

16. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
17. Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés az 1. napot megelőző 4 héten belül

18. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés az 1. napot megelőző 4 héten belül, a következő kivételekkel:

    1. Azok a résztvevők, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) jogosultak.
    2. Mineralokortikoidokat (például fludrokortizont) vagy szisztémás prednizonnal egyenértékű kortikoszteroid dózisokat kapó betegek
19. Pembrolizumabbal, nivolumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni ismert túlérzékenység

20. Terápiás véralvadásgátlót igényel, és az antikoagulációt nem lehet biztonságosan megszakítani minden lerapolturev injekciót megelőző napon, napon és az azt követő napon

    a. MEGJEGYZÉS: A vizsgálatba való belépéskor warfarinnal véralvadásgátló kezelésben részesülő résztvevők akkor engedélyezettek, ha a lerapolturev első adagja előtt átállíthatók egy alternatív antikoagulánsra (pl. kis molekulatömegű heparinra vagy direkt orális antikoagulánsokra). Mindenkinek, aki a warfarinról orális antikoagulánsra állt át a lerapolturev első adagja előtt, rendelkeznie kell INR-értékkel.

21. Terhes vagy szoptató nő, vagy fogamzóképes korú nők és férfiak, akik szexuálisan aktívak, és nem hajlandók/tudnak orvosilag elfogadható fogamzásgátlási formákat használni, az aláírt ICF-től az utolsó anti-PD-1 adag után 150 napig
22. Az emberi szérum albumin allergia története
23. A polio vírusfertőzés miatti neurológiai szövődmények anamnézisében
24. Agammaglobulinemia története
25. Egyidejű részvétel egy külön intervenciós klinikai vizsgálatban a vizsgálat során.
26. Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot, amelyben a vizsgálatot végző véleménye szerint a részvétel nem szolgálná a résztvevő legjobb érdekeit (pl. veszélyezteti a résztvevő jólétét), vagy amely megakadályozhatja, korlátozhatja vagy megzavarhatja a protokollban meghatározott értékeléseket