LUMINOS-102: Lerapolturev mit oder ohne Immun-Checkpoint-Blockade bei fortgeschrittenem PD-1-refraktärem Melanom

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt

2. Frühere von der CDC empfohlene Impfserie gegen PV und mindestens 1 Woche, aber weniger als 6 Wochen vor Tag 1 eine Auffrischungsimpfung mit trivalentem IPOL® (Sanofi-Pasteur SA) erhalten hat

   a. HINWEIS: Patienten, die sich ihres Impfstatus nicht sicher sind, müssen gegebenenfalls vor der Aufnahme einen Nachweis über die Anti-PV-Immunität erbringen

3. Hat durch Biopsie ein nicht resezierbares Hautmelanom nachgewiesen und ist bereit, sich vor der ersten Dosis der Studienmedikamente und in festgelegten Abständen während der Studie einer Tumorbiopsie zu unterziehen

   1. Patienten mit Augen-, Akral- oder Schleimhautmelanom sind nicht teilnahmeberechtigt
   2. Patienten mit M1c- oder M1d-Erkrankung sind NICHT förderfähig.
   3. Die Einreichung einer Archivbiopsieprobe ist anstelle der Ausgangstumorbiopsie zulässig, vorausgesetzt, das Gewebe ist ≤ 4 Monate alt und der Teilnehmer hat seit der Entnahme der Biopsie keine intervenierende systemische/intratumorale Krebstherapie erhalten.
   4. Muss mindestens 1 Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist. Die Läsion muss nach Feststellung des Prüfarztes sicher zugänglich sein und sollte sich nicht an Stellen befinden, die Biopsiemaßnahmen mit erheblichem Risiko erfordern. Beispiele für Stellen, die als signifikant gefährdet gelten, sind unter anderem: Gehirn, Lunge, Mediastinum, Bauchspeicheldrüse oder endoskopische Eingriffe, die sich über die Speiseröhre, den Magen oder die Darmwand hinaus erstrecken.

4. Hat ≥ 2 Melanomläsionen, die mit einem Messschieber oder einer radiologischen Methode gemäß den RECIST 1.1-Kriterien genau messbar sind

   1. Eine Läsion muss injizierbar sein – definiert als eine sichtbare oder tastbare kutane, subkutane oder nodale Melanomläsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm oder mehrere injizierbare Melanomläsionen, die insgesamt einen längsten Durchmesser von ≥ 10 mm haben und bei denen die Mindestläsionsgröße ≥ beträgt 5mm
   2. Beachten Sie, dass viszerale Läsionen (z. B. Leber, Lunge, retroperitoneale, subpleurale Läsionen) für die Zwecke dieser Studie nicht als injizierbar gelten.

5. Hat eine bestätigte Progression der Krankheit (PD) gehabt, während er mindestens 6 Wochen (> 1 Dosis) einer von der FDA zugelassenen Anti-PD-1/L1-Therapie (als Monotherapie oder in Kombination) zur Behandlung von Melanomen erhalten hat. Beachten Sie die folgenden Details:

   1. Anfängliche PD gemäß Definition von RECIST v1.1
   2. Die Bestätigung der PD gemäß iRECIST muss durch eine Wiederholungsbewertung ≥ 4 Wochen nach dem ersten Anzeichen einer PD erfolgen, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.
   3. Diejenigen, die die Anti-PD-1/L1-Therapie nach mindestens 6 Wochen (> 1 Dosis) abbrechen und eine PD gemäß iRECIST innerhalb von 12 Wochen nach ihrer letzten Anti-PD-1/L1-Dosis bestätigt haben, sind ebenfalls förderfähig, vorausgesetzt, die Anti-PD -1/L1 wurde aufgrund von Toxizität nicht abgesetzt und musste dauerhaft abgesetzt werden
   4. Diejenigen, die mit Anti-PD-1/L1 im adjuvanten Setting behandelt werden und eine durch Biopsie bestätigte Progression entweder während der Behandlung mit Anti-PD-1/L1 oder ≤ 12 Wochen nach ihrer letzten Dosis von Anti-PD-1/L1 aufweisen ANMERKUNG: Adjuvant ist definiert als eine Therapie, die nach einer chirurgischen Resektion der Krankheit durchgeführt wird, so dass der Patient keine Anzeichen einer Krankheit hat, wenn die Anti-PD-1/L1-Therapie begonnen wird. Patienten mit bekannter BRAF-Mutation müssen ebenfalls versagt haben oder sich weigern, eine BRAF-gerichtete Therapie (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) zu erhalten, um in Frage zu kommen.
6. Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
7. Serum-Lactatdehydrogenase (LDH)-Spiegel ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

8. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Patienten können transfundiert werden
   2. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9/L (500 µL)
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500 µL)
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L (100.000 µL) ohne Transfusion
   5. AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN; Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
   6. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN
   7. Gemessene oder berechnete (nach institutionellen Standards) Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (GRF kann auch anstelle der Kreatinin-Clearance verwendet werden)
   8. Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR, PT, PTT (oder aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Lebenserwartung von >12 Wochen
10. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit / in der Lage ist, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

1. Hat ein durch Biopsie nachgewiesenes okulares, akrales oder mukosales Melanom
2. Hat M1c- oder M1d-Krankheit

3. Nicht mehr als eine vorangegangene systemische Krebsbehandlung (Monotherapie oder Kombination) zur Melanombehandlung. Zusätzliche Details unten aufgeführt:

   1. Eine adjuvante Krebstherapie, die ≥ 6 Monate vor der ersten Injektion von Lerapolturev verabreicht wird, zählt NICHT als Behandlungslinie.
   2. Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom können aufgenommen werden, wenn sie ≤ 2 vorherige Linien einer systemischen Antikrebstherapie erhalten haben, nur wenn eine dieser Therapielinien ein auf BRAF gerichtetes Regime war (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor).
   3. Eine Therapielinie ist definiert als ein Regime, bei dem mindestens 2 Dosen einer systemischen Antikrebstherapie (Monotherapie oder Kombination) verabreicht wurden und das Regime wegen fortschreitender Erkrankung abgesetzt wurde

4. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben.

   1. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit
   2. Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
5. Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites Grad ≥ 2

6. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche innerhalb der letzten 2 Jahre, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Endokrinopathie (z. Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ 1 usw.), die durch eine Hormonersatztherapie (z. Hydrocortison, Schilddrüsenhormon, Insulin usw.)
   2. Ekzeme, Psoriasis oder Lichen simplex chronicus nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen), sofern alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   ich. Hautausschlag muss abdecken

   ii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide

   iii. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1 erfordern

7. Anamnestische idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierte oder idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs

   a. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

8. Vorgeschichte eines positiven HIV-RNA-Tests (HIV 1 oder 2 RNA durch PCR)

9. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut)

   a. HINWEIS: Teilnehmer mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test sind erlaubt.

10. Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

    a. HINWEIS: Vorgeschichte eines positiven HCV-Antikörpertests, aber ein negativer HCV-RNA-Test ist zulässig.

11. Aktive Tuberkulose
12. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris

13. Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten – je nachdem, was kürzer ist, vor der Behandlung, oder hat sich aufgrund früherer Therapien nicht von allen UE auf ≤Grad 1 oder den Ausgangswert erholt. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 sind teilnahmeberechtigt

    1. Hinweis: Anti-PD-1/L1 innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 ist erlaubt
    2. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
14. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Tag 1, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. reseziertes kutanes Basalzellkarzinom oder andere Krebsarten mit einem 5-Jahres-OS von > 90 %)

15. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

    a. Prophylaktische Antibiotika (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind erlaubt.

16. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
17. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1

18. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Teilnehmende, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Pulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
    2. Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison) oder systemische Kortikosteroiddosen von Prednison erhalten
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Nivolumab oder einen der jeweiligen sonstigen Bestandteile

20. Erfordert eine therapeutische Antikoagulation und kann die Antikoagulation am Tag vor, am Tag vor und am Tag nach jeder Injektion von Lerapolturev nicht sicher absetzen

    a. HINWEIS: Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine Antikoagulation mit Warfarin erhalten, sind zugelassen, wenn sie vor der ersten Dosis von Lerapolturev auf ein alternatives Antikoagulans (z. B. niedermolekulares Heparin oder direkte orale Antikoagulanzien) umgestellt werden können. Jeder, der vor der ersten Dosis von Lerapolturev von Warfarin auf ein orales Antikoagulans umgestellt wurde, sollte eine INR haben

21. Eine schwangere oder stillende Frau oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv und nicht bereit / in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der unterzeichneten ICF bis 150 Tage nach der letzten Anti-PD-1-Dosis
22. Vorgeschichte einer Humanserumalbuminallergie
23. Vorgeschichte von neurologischen Komplikationen aufgrund einer Poliovirusinfektion
24. Geschichte der Agammaglobulinämie
25. Gleichzeitige Teilnahme an einer separaten interventionellen klinischen Studie während dieser Studie.
26. Jede zugrunde liegende Erkrankung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre (z. B. das Wohlbefinden des Teilnehmers beeinträchtigen) oder die protokollspezifische Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte