Une étude parapluie pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de diverses monothérapies ou thérapies combinées dans le carcinome urothélial néoadjuvant (Optimus)

Critère d'intégration:

• Carcinome urothélial à cellules transitionnelles confirmé histologiquement. Les participants avec des histologies mixtes doivent avoir un modèle cellulaire dominant (c'est-à-dire 50 % au moins).
• Stade clinique T2-T3b, N0, M0 carcinome urothélial invasif musculaire par TDM (ou IRM) (Stade II-IIIA selon AJCC 2018)
• Refuser le traitement au cisplatine (ne s'applique pas en France) ou ne pas être éligible au traitement au cisplatine selon les critères Galsky modifiés à l'exclusion des participants PS 2 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Admissible à la cystectomie radicale
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0 ou 1.
• La biopsie tumorale avant le traitement doit être un bloc tumoral ou 20 lames non colorées provenant de la biopsie d'une tumeur primaire contenant au moins 20 % de tumeur.
• Volonté d'éviter une grossesse ou d'engendrer des enfants du dépistage pendant 100 jours aux États-Unis et 190 jours en Europe après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Participation à toute autre étude dans laquelle la réception d'un médicament ou d'un dispositif expérimental a eu lieu dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose.
• A déjà reçu un traitement systémique pour le cancer de la vessie ou a reçu un traitement antérieur avec des agents inhibiteurs de point de contrôle (tels que anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4).
• Preuve d'une maladie ganglionnaire ou métastatique mesurable.
• Thérapie anticancéreuse concomitante.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription (C1D1).
• A eu une tumeur maligne supplémentaire connue autre que le cancer de la vessie urothéliale envahissant les muscles (miUBC) qui progresse ou nécessite un traitement actif, ainsi que certaines exceptions au protocole, ou des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude, avec quelques exceptions au protocole prédéfini.
• A une maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de doses quotidiennes de prednisone ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs dans les 2 ans suivant le jour 1 du traitement à l'étude.
• Participants avec des valeurs de laboratoire en dehors des plages définies par le protocole.
• Maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique supérieure aux doses physiologiques d'entretien des corticoïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
• A une hépatite B active connue (définie comme des résultats positifs pour l'AgHBs et les anti-HBc totaux) ou une hépatite C (résultat positif pour les anticorps anti-VHC et ARN du VHC> LLoD) ou une co-infection par le VIH, le VHB, le VHC ou le virus de l'hépatite.
• Les participants atteints d'une maladie VIH + avec des exceptions définies par le protocole qui n'ont pas de charge virale indétectable avec d'autres exceptions au protocole.
• A une méningite carcinomateuse connue.
• Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques ≤ 14 jours à compter de la première dose du médicament à l'étude.
• Participants avec une infection COVID-19 active connue ou suspectée.
• Utilisation de probiotiques dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Utilisation actuelle de médicaments interdits selon le protocole.
• N'a pas récupéré à ≤ Grade 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur et/ou des complications d'une intervention chirurgicale antérieure.
• Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. Un intervalle QTcF de dépistage > 450 millisecondes est exclu.
• Antécédents d'affection gastro-intestinale (p. ex., maladie inflammatoire de l'intestin, maladie de Crohn, colite ulcéreuse) pouvant affecter l'absorption des médicaments par voie orale.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude
• Participants ayant une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative
• Transplantation allogénique antérieure de tissus/organes solides
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• A une hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, excipients, y compris le mannitol ou un autre anticorps monoclonal qui ne peut pas être contrôlé avec des mesures standard (par exemple, antihistaminiques et corticostéroïdes).
• Toute toxicité liée au système immunitaire de grade ≥ 2 lors d'une immunothérapie antérieure.
• Antécédents de syndrome sérotoninergique après avoir reçu 1 ou plusieurs médicaments sérotoninergiques.
• L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être des substrats du CYP1A2, du CYP2C8 ou du CYP2C19 à fenêtre thérapeutique étroite est interdite (voir rubrique 6.6.3).
• Patients recevant ou devant recevoir des médicaments connus pour être des inhibiteurs de l'UGT1A9 (voir la section 6.6.3).