Badanie parasolowe mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności różnych monoterapii lub terapii skojarzonych w neoadiuwantowym raku urotelialnym (Optimus)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony rak urotelialny z komórek przejściowych. Uczestnicy z mieszanymi histologiami muszą mieć dominujący (tj. co najmniej 50%) wzór komórek przejściowych.
• Stopień zaawansowania klinicznego T2-T3b, N0, M0 rak urotelialny naciekający mięśnie według CT (lub MRI) (stadium II-IIIA według AJCC 2018)
• Odmówić terapii cisplatyną (nie dotyczy Francji) lub nie kwalifikują się do terapii cisplatyną zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami Galsky'ego z wyłączeniem uczestników PS 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Kwalifikuje się do radykalnej cystektomii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0 lub 1.
• Biopsja guza przed leczeniem musi być blokiem guza lub 20 niezabarwionymi preparatami z biopsji guza pierwotnego zawierającego co najmniej 20% guza.
• Chęć uniknięcia ciąży lub ojcostwa dzieci przed badaniem przesiewowym przez 100 dni w USA i 190 dni w Europie po ostatniej dawce badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Udział w jakimkolwiek innym badaniu, w którym otrzymanie badanego leku lub urządzenia nastąpiło w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki.
• Wcześniej otrzymał leczenie ogólnoustrojowe raka pęcherza moczowego lub był wcześniej leczony środkami hamującymi punkt kontrolny (takimi jak anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4).
• Dowody na mierzalną chorobę węzłów chłonnych lub przerzutów.
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (C1D1).
• Miał rozpoznany dodatkowy nowotwór złośliwy inny niż naciekający mięśnie raka pęcherza moczowego (miUBC), który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, wraz z pewnymi wyjątkami protokołu lub historią innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania, z pewnymi wcześniej zdefiniowanymi wyjątkami protokołu.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą ogólnoustrojowej immunosupresji za pomocą kortykosteroidów (> 10 mg dziennej dawki prednizonu lub równoważnej) lub leków immunosupresyjnych w ciągu 2 lat od dnia 1 leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy z wartościami laboratoryjnymi poza zakresami określonymi w protokole.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji przekraczającej fizjologiczne dawki podtrzymujące kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne).
• Ma znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg i całkowity wynik anty-HBc dodatni) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (wynik HCV Ab dodatni i RNA HCV >LLoD) lub współzakażenie HIV, HBV, HCV lub wirusem zapalenia wątroby.
• Uczestnicy z chorobą HIV+ wraz z wyjątkami zdefiniowanymi w protokole, którzy nie mają niewykrywalnego miana wirusa, wraz z innymi wyjątkami protokołu.
• Ma rozpoznane rakowe zapalenie opon mózgowych.
• Aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowych antybiotyków ≤ 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy ze stwierdzoną lub podejrzewaną aktywną infekcją COVID-19.
• Stosowanie probiotyków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Bieżące stosowanie zabronionych leków zgodnie z protokołem.
• Nie wyzdrowiał do stopnia ≤ 1 po toksycznych skutkach poprzedniej terapii i/lub powikłaniach po poprzedniej interwencji chirurgicznej.
• Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Przesiewowy odstęp QTcF > 450 milisekund jest wykluczony.
• Historia choroby żołądkowo-jelitowej (np. choroba zapalna jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), która może wpływać na wchłanianie leku doustnie.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii
• Uczestnicy z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotną chorobą serca
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, substancji pomocniczych, w tym mannitol lub inne przeciwciało monoklonalne, którego nie można kontrolować za pomocą standardowych środków (np. leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy).
• Jakakolwiek toksyczność immunologiczna stopnia ≥ 2. podczas wcześniejszej immunoterapii.
• Historia zespołu serotoninowego po otrzymaniu 1 lub więcej leków serotoninergicznych.
• Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że są substratami CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym, jest zabronione (patrz punkt 6.6.3).
• Pacjenci, którzy otrzymują lub muszą otrzymywać leki, o których wiadomo, że są inhibitorami UGT1A9 (patrz rozdział 6.6.3).