Зонтичное исследование для определения безопасности и эффективности различных монотерапевтических или комбинированных терапий при неоадъювантной уротелиальной карциноме (Optimus)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная переходно-клеточная уротелиальная карцинома. Участники со смешанной гистологией должны иметь доминирующий (т.е. не менее 50%) переходный клеточный рисунок.
• Клиническая стадия T2-T3b, N0, M0 мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома по данным КТ (или МРТ) (стадия II-IIIA согласно AJCC 2018)
• Отказаться от терапии цисплатином (не применяется во Франции) или не иметь права на терапию цисплатином в соответствии с модифицированными критериями Гальски, за исключением участников Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) PS 2
• Подходит для радикальной цистэктомии
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0 или 1.
• Биопсия опухоли перед лечением должна представлять собой опухолевый блок или 20 неокрашенных слайдов из биопсии первичной опухоли, содержащей не менее 20% опухоли.
• Готовность избегать скрининга на беременность или отцовство детей в течение 100 дней в США и 190 дней в Европе после последней дозы исследуемого препарата

Критерий исключения:

• Участие в любом другом исследовании, в котором получение исследуемого лекарственного средства или устройства произошло в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы.
• Ранее получавший системную терапию рака мочевого пузыря или ранее получавший лечение агентами-ингибиторами контрольных точек (такими как анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4).
• Доказательства поддающегося измерению узлового или метастатического заболевания.
• Сопутствующая противораковая терапия.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование (C1D1).
• Были известны дополнительные злокачественные новообразования, отличные от мышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря (miUBC), которые прогрессируют или требуют активного лечения, наряду с некоторыми исключениями из протокола, или другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет после включения в исследование, с некоторыми предварительно определенными исключениями из протокола.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии кортикостероидами (> 10 мг суточной дозы преднизолона или эквивалента) или иммунодепрессантами в течение 2 лет после 1-го дня исследуемого лечения.
• Участники с лабораторными значениями за пределами определенных протоколом диапазонов.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии в дозах, превышающих физиологические поддерживающие дозы кортикостероидов (> 10 мг/день преднизона или эквивалента).
• Имеет известный активный гепатит B (определяется как HBsAg и общий положительный результат на анти-HBc) или гепатит C (положительный результат на антитела к HCV и РНК HCV > LLoD) или коинфекцию ВИЧ, HBV, HCV или вирусом гепатита.
• Участники с ВИЧ+ заболеванием вместе с определенными протоколом исключениями, которые не имеют неопределяемой вирусной нагрузки вместе с другими исключениями протокола.
• Известный карциноматозный менингит.
• Активная инфекция, требующая системных антибиотиков в течение ≤ 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Участники с известной или подозреваемой активной инфекцией COVID-19.
• Использование пробиотиков в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее использование запрещенных препаратов в соответствии с протоколом.
• Не восстановился до степени ≤ 1 от токсических эффектов предыдущей терапии и/или осложнений от предыдущего хирургического вмешательства.
• Анамнез или наличие отклонений на ЭКГ, которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скрининговый интервал QTcF > 450 миллисекунд исключается.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (например, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит), которые могут повлиять на всасывание пероральных препаратов.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Участники с нарушением функции сердца или клинически значимым заболеванием сердца
• Предыдущая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет известную гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, вспомогательных веществ, включая маннитол или другое моноклональное антитело, которую нельзя контролировать стандартными мерами (например, антигистаминными препаратами и кортикостероидами).
• Любая иммунотоксичность ≥ 2 степени на фоне предшествующей иммунотерапии.
• Серотониновый синдром в анамнезе после приема 1 и более серотонинергических препаратов.
• Запрещается одновременное применение препаратов, которые, как известно, являются субстратами CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C19 с узким терапевтическим диапазоном (см. Раздел 6.6.3).
• Пациенты, которые получают или должны получать лекарства, которые, как известно, являются ингибиторами UGT1A9 (см. Раздел 6.6.3).