Uno studio generale per determinare la sicurezza e l'efficacia di varie terapie monoterapiche o combinate nel carcinoma uroteliale neoadiuvante (Optimus)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma uroteliale a cellule transizionali confermato istologicamente. I partecipanti con istologie miste devono avere un pattern cellulare di transizione dominante (cioè almeno il 50%).
• Carcinoma uroteliale muscolo invasivo in stadio clinico T2-T3b, N0, M0 mediante TC (o RM) (Stadio II-IIIA secondo AJCC 2018)
• Rifiutare la terapia con cisplatino (non si applica in Francia) o non essere idoneo alla terapia con cisplatino secondo i criteri Galsky modificati con esclusione dei partecipanti PS 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Idoneo per cistectomia radicale
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• La biopsia del tumore pretrattamento deve essere un blocco del tumore o 20 vetrini non colorati dalla biopsia del tumore primario contenente almeno il 20% di tumore.
• Disponibilità a evitare la gravidanza o la procreazione di figli dallo screening per 100 giorni negli Stati Uniti e 190 giorni in Europa dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a qualsiasi altro studio in cui la ricezione di un farmaco o dispositivo in studio sperimentale è avvenuta entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose.
• Precedentemente ricevuto una terapia sistemica per il cancro della vescica o ricevuto un precedente trattamento con agenti inibitori del checkpoint (come anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4).
• Evidenza di malattia linfonodale o metastatica misurabile.
• Terapia antitumorale concomitante.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'arruolamento (C1D1).
• - Ha avuto un tumore maligno aggiuntivo noto diverso dal carcinoma della vescica uroteliale muscolo-invasivo (miUBC) che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, insieme ad alcune eccezioni del protocollo o storia di altri tumori maligni entro 2 anni dall'ingresso nello studio, con alcune eccezioni del protocollo predefinito.
• - Ha una malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica con corticosteroidi (dosi giornaliere > 10 mg di prednisone o equivalenti) o farmaci immunosoppressori entro 2 anni dal giorno 1 del trattamento in studio.
• - Partecipanti con valori di laboratorio al di fuori degli intervalli definiti dal protocollo.
• Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alle dosi fisiologiche di mantenimento di corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente).
• Ha un'epatite attiva nota B (definita come HBsAg e risultati positivi totali anti-HBc) o epatite C (risultato positivo per HCV Ab e HCV RNA >LLoD) o coinfezione da HIV, HBV, HCV o virus dell'epatite.
• Partecipanti con malattia HIV + insieme a eccezioni definite dal protocollo che non hanno una carica virale non rilevabile insieme ad altre eccezioni al protocollo.
• Ha conosciuto meningite carcinomatosa.
• Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici ≤ 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti con infezione da COVID-19 attiva nota o sospetta.
• Uso di probiotici entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Uso corrente di farmaci proibiti come da protocollo.
• Non si è ripreso a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici della precedente terapia e/o dalle complicanze di un precedente intervento chirurgico.
• Anamnesi o presenza di un ECG anomalo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. È escluso un intervallo QTcF di screening > 450 millisecondi.
• Storia di una condizione gastrointestinale (p. es., malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa) che può influenzare l'assorbimento orale del farmaco.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio
• - Partecipanti con funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa
• Precedente trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• - Ha nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, eccipienti, incluso il mannitolo o un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard (ad es. Antistaminici e corticosteroidi).
• Qualsiasi tossicità immuno-correlata di grado ≥ 2 durante una precedente immunoterapia.
• Storia di sindrome serotoninergica dopo aver ricevuto 1 o più farmaci serotoninergici.
• È vietato l'uso concomitante di farmaci noti per essere substrati di CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C19 con finestra terapeutica ristretta (vedere paragrafo 6.6.3).
• Pazienti che stanno ricevendo o devono ricevere farmaci noti per essere inibitori dell'UGT1A9 (vedere paragrafo 6.6.3).