Eine Umbrella-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Monotherapien oder Kombinationstherapien beim neoadjuvanten Urothelkarzinom (Optimus)

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes Übergangszell-Urothelkarzinom. Teilnehmer mit gemischten Histologien müssen ein dominantes (dh mindestens 50 %) Übergangszellmuster aufweisen.
• Klinisches Stadium T2-T3b, N0, M0 Muskelinvasives Urothelkarzinom durch CT (oder MRT) (Stadium II-IIIA gemäß AJCC 2018)
• Verweigern einer Cisplatin-Therapie (gilt nicht in Frankreich) oder sind für eine Cisplatin-Therapie gemäß den modifizierten Galsky-Kriterien nicht geeignet, mit Ausschluss von PS 2-Teilnehmern der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Geeignet für radikale Zystektomie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0 oder 1.
• Die Tumorbiopsie vor der Behandlung muss ein Tumorblock oder 20 ungefärbte Objektträger aus der Biopsie des Primärtumors sein, der mindestens 20 % Tumor enthält.
• Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern durch 100 Tage in den USA und 190 Tage in Europa nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an einer anderen Studie, bei der der Erhalt eines Prüfmedikaments oder -geräts innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis erfolgte.
• Frühere systemische Therapie gegen Blasenkrebs oder vorherige Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder Anti-CTLA-4).
• Nachweis einer messbaren Lymphknoten- oder Metastasenerkrankung.
• Gleichzeitige Krebstherapie.
• Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen (C1D1).
• Hat eine andere Malignität als den muskelinvasiven Urothelblasenkrebs ( miUBC ), der fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, zusammen mit einigen Protokollausnahmen oder einer anderen Malignität in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit einigen vordefinierten Protokollausnahmen.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliche Dosen von Prednison oder Äquivalent) oder immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Jahren nach Tag 1 der Studienbehandlung erfordert.
• Teilnehmer mit Laborwerten außerhalb der im Protokoll definierten Bereiche.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, die über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden hinausgeht (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg- und Gesamt-Anti-HBc-positive Ergebnisse) oder Hepatitis C (HCV-Ab-positives Ergebnis und HCV-RNA >LLoD) oder HIV-, HBV-, HCV- oder Hepatitisvirus-Koinfektion.
• Teilnehmer mit HIV+-Erkrankung zusammen mit protokolldefinierten Ausnahmen, die keine nicht nachweisbare Viruslast haben, zusammen mit anderen Protokollausnahmen.
• Hat eine bekannte karzinomatöse Meningitis.
• Aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert ≤ 14 Tage ab der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter aktiver COVID-19-Infektion.
• Verwendung von Probiotika innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Aktuelle Verwendung verbotener Medikamente gemäß Protokoll.
• Hat sich von toxischen Wirkungen früherer Therapien und/oder Komplikationen durch frühere chirurgische Eingriffe nicht auf ≤ Grad 1 erholt.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist. Ein Screening-QTcF-Intervall > 450 Millisekunden ist ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer gastrointestinalen Erkrankung (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), die die orale Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten
• Teilnehmer mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanter Herzerkrankung
• Vorherige Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Hilfsstoffe, einschließlich Mannitol oder eines anderen monoklonalen Antikörpers, die nicht mit Standardmaßnahmen (z. B. Antihistaminika und Kortikosteroiden) kontrolliert werden können.
• Jede immunvermittelte Toxizität ≥ Grad 2 während einer vorherigen Immuntherapie.
• Geschichte des Serotonin-Syndroms nach Einnahme von 1 oder mehreren serotonergen Arzneimitteln.
• Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Substrate von CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C19 mit enger therapeutischer Breite sind, ist verboten (siehe Abschnitt 6.6.3).
• Patienten, die Medikamente erhalten oder erhalten müssen, die bekanntermaßen UGT1A9-Hemmer sind (siehe Abschnitt 6.6.3).