Un estudio general para determinar la seguridad y la eficacia de varias terapias combinadas o en monoterapia en el carcinoma urotelial neoadyuvante (Optimus)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma urotelial de células transicionales confirmado histológicamente. Se requiere que los participantes con histologías mixtas tengan un patrón de células de transición dominante (es decir, 50% al menos).
• Carcinoma urotelial invasivo del músculo en estadio clínico T2-T3b, N0, M0 por TC (o RM) (Estadio II-IIIA según AJCC 2018)
• Rechazar la terapia con cisplatino (no se aplica en Francia) o no ser elegible para la terapia con cisplatino según los criterios de Galsky modificados con la exclusión de los participantes del PS 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Elegible para cistectomía radical
• Estado funcional (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1.
• La biopsia del tumor previa al tratamiento debe ser un bloque tumoral o 20 portaobjetos sin teñir de una biopsia del tumor primario que contenga al menos un 20 % de tumor.
• Voluntad de evitar el embarazo o la paternidad de los exámenes de detección durante 100 días en los EE. UU. y 190 días en Europa después de la última dosis del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

• Participación en cualquier otro estudio en el que la recepción de un fármaco o dispositivo de estudio en investigación se produjo dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.
• Recibió previamente terapia sistémica para el cáncer de vejiga o recibió tratamiento previo con agentes inhibidores de puntos de control (como anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4).
• Evidencia de enfermedad ganglionar o metastásica medible.
• Terapia contra el cáncer concurrente.
• Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la inscripción (C1D1).
• Ha tenido una neoplasia maligna adicional conocida distinta del cáncer de vejiga urotelial con invasión muscular (miUBC) que está progresando o requiere tratamiento activo, junto con algunas excepciones de protocolo, o antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, con algunas excepciones de protocolo predefinido.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica con corticosteroides (> 10 mg de dosis diarias de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores dentro de los 2 años del Día 1 del tratamiento del estudio.
• Participantes con valores de laboratorio fuera de los rangos definidos por el protocolo.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica superior a las dosis de mantenimiento fisiológico de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• Tiene una hepatitis B activa conocida (definida como HBsAg y resultados positivos para anti-HBc total) o hepatitis C (resultado positivo para HCV Ab y HCV RNA >LLoD) o coinfección por VIH, VHB, VHC o virus de la hepatitis.
• Los participantes con la enfermedad VIH+ junto con las excepciones definidas por el protocolo que no tienen una carga viral indetectable junto con otras excepciones del protocolo.
• Tiene meningitis carcinomatosa conocida.
• Infección activa que requiere antibióticos sistémicos ≤ 14 días desde la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes con infección activa conocida o sospechada por COVID-19.
• Uso de probióticos dentro de los 28 días desde la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso actual de medicamentos prohibidos según protocolo.
• No se ha recuperado a ≤ Grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia previa y/o complicaciones de una intervención quirúrgica previa.
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QTcF de detección > 450 milisegundos.
• Antecedentes de una afección gastrointestinal (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) que puede afectar la absorción oral del fármaco.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio
• Participantes con insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, excipientes, incluido el manitol u otro anticuerpo monoclonal que no se puede controlar con medidas estándar (p. ej., antihistamínicos y corticosteroides).
• Cualquier toxicidad relacionada con el sistema inmunitario ≥ grado 2 mientras recibe inmunoterapia previa.
• Antecedentes de síndrome serotoninérgico tras recibir 1 o más fármacos serotoninérgicos.
• Está prohibido el uso concomitante de medicamentos que se sabe que son sustratos de CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C19 con una ventana terapéutica estrecha (consulte la Sección 6.6.3).
• Pacientes que reciben o deben recibir medicamentos que se sabe que son inhibidores de UGT1A9 (consulte la Sección 6.6.3).