En paraplyundersøgelse til at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​forskellige monoterapier eller kombinationsterapier ved neoadjuverende urothelial carcinom (Optimus)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet overgangscelle urotelcarcinom. Deltagere med blandede histologier skal have et dominerende (dvs. mindst 50 %) overgangscellemønster.
• Klinisk fase T2-T3b, N0, M0 muskelinvasivt urotelialt karcinom ved CT (eller MR) (stadium II-IIIA pr. AJCC 2018)
• Afslå cisplatinbehandling (gælder ikke i Frankrig) eller er ikke berettiget til cisplatinbehandling i henhold til ændrede Galsky-kriterier med udelukkelse af Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 2-deltagere
• Berettiget til radikal cystektomi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 eller 1.
• Forbehandling tumorbiopsi skal være en tumorblok eller 20 ufarvede objektglas fra biopsi af primær tumor indeholdende mindst 20 % tumor.
• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn fra screening gennem 100 dage i USA og 190 dage i Europa efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Deltagelse i enhver anden undersøgelse, hvor modtagelse af et forsøgslægemiddel eller -udstyr fandt sted inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis.
• Har tidligere modtaget systemisk behandling for blærekræft eller modtaget forudgående behandling med checkpoint-hæmmere (såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4).
• Bevis for målbar nodal eller metastatisk sygdom.
• Samtidig kræftbehandling.
• Har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før indskrivning (C1D1).
• Har haft kendt yderligere malignitet ud over muskel-invasiv Urothelial Bladder Cancer (miUBC), der skrider frem eller kræver aktiv behandling, sammen med nogle protokolundtagelser, eller historie med anden malignitet inden for 2 år efter undersøgelsens start, med nogle foruddefinerede protokol undtagelser.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression med kortikosteroider (> 10 mg daglige doser af prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressive lægemidler inden for 2 år efter dag 1 af studiebehandlingen.
• Deltagere med laboratorieværdier uden for protokoldefinerede områder.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression ud over fysiologiske vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende).
• Har en kendt aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg og total anti-HBc positive resultater) eller hepatitis C (HCV Ab positivt resultat og HCV RNA >LLoD) eller HIV,HBV, HCV eller hepatitis virus coinfektion.
• Deltagere med HIV+ sygdom sammen med protokoldefinerede undtagelser, der ikke har uopdagelig viral belastning sammen med andre protokolundtagelser.
• Har kendt carcinomatøs meningitis.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika ≤ 14 dage fra første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere med kendt eller formodet aktiv COVID-19-infektion.
• Brug af probiotika inden for 28 dage fra første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Nuværende brug af forbudt medicin i henhold til protokol.
• Er ikke kommet sig til ≤ Grad 1 fra toksiske virkninger af tidligere behandling og/eller komplikationer fra tidligere kirurgisk indgreb.
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Et screenings-QTcF-interval > 450 millisekunder er udelukket.
• Anamnese med en gastrointestinal tilstand (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, Crohns sygdom, colitis ulcerosa), som kan påvirke oral lægemiddelabsorption.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi
• Deltagere med nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom
• Forudgående transplantation af allogent væv/fast organ
• Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, hjælpestoffer, inklusive mannitol eller et andet monoklonalt antistof, som ikke kan kontrolleres med standardforanstaltninger (f.eks. antihistaminer og kortikosteroider).
• Enhver ≥ Grad 2 immunrelateret toksicitet under modtagelse af tidligere immunterapi.
• Anamnese med serotonergt syndrom efter at have modtaget 1 eller flere serotonerge lægemidler.
• Samtidig brug af medicin, der vides at være substrater for CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C19 med et snævert terapeutisk vindue, er forbudt (se pkt. 6.6.3).
• Patienter, der modtager eller skal modtage medicin, der vides at være UGT1A9-hæmmere (se afsnit 6.6.3).