Étude de PAC-1 et Entrectinib pour les patients atteints de mélanome uvéal métastatique

Critère d'intégration

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément. Les patients doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour cet essai.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Mélanome uvéal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement. Mise en scène selon l'édition du manuel AJCC 8.
4. Une ou plusieurs lésions pouvant être mesurées avec précision à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (annexe 1).

6. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription.

   • Leucocytes ≥ 2 000 µ/l
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 K/mm3
   • Plaquettes ≥ 100 000/µl
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN
   • Temps partiel de thromboplastine (PTT) < 1,5 × LSN
7. Les sujets doivent disposer de tissus d'archives (maladie métastatique de préférence) ou subir une biopsie avant le cycle 1, jour 1 du traitement. Les sujets qui n'ont pas de tissus d'archives ou qui ne peuvent pas subir de biopsie ne sont pas éligibles pour l'étude.
8. Un traitement antérieur est autorisé mais doit avoir été terminé 21 jours avant le début du protocole de traitement et toutes les toxicités doivent être < Grade 2.
9. La radiothérapie palliative doit avoir été effectuée 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
10. Le patient présentant des métastases cérébrales connues doit avoir été traité au moins 2 semaines avant l'inscription, être asymptomatique des métastases cérébrales, stable à l'imagerie cérébrale et ne pas recevoir de dose supra-physiologique de stéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent).
11. Les femmes ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Toutes les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test sanguin de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou un test urinaire d'hCG dans les 2 semaines précédant l'enregistrement pour exclure une grossesse.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser la contraception comme indiqué dans le protocole à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. L'abstinence de rapports hétérosexuels est une forme de contraception acceptable. Les femmes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles > 1 an
13. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception comme indiqué dans le protocole à partir du moment du début du traitement à l'étude, pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. L'abstinence de rapports hétérosexuels est une forme de contraception acceptable.
14. Le participant est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé un document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion

1. Neuropathie sensorielle périphérique Grade ≥ 2 (selon CTCAE v5.0).
2. Maladie gastro-intestinale active (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact raisonnable sur l'absorption du médicament.
3. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
4. A une hépatite B ou C active connue. L'hépatite B active est définie comme un résultat HBsAg positif connu. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test. Pour les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg), le patient n'est éligible que s'il est négatif pour l'ADN du VHB.
5. Maladie pulmonaire interstitielle connue, fibrose interstitielle ou antécédents de pneumonite induite par un inhibiteur de la tyrosine kinase. REMARQUE : Les troubles pulmonaires radio-induits ne sont pas inclus dans ce critère d'exclusion.
6. Antécédents de décollement de l'épithélium pigmenté rétinien, de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne dans l'œil non affecté ; ou pression intraoculaire 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la pression intraoculaire) dans l'œil non affecté.
7. Antécédents de crises incontrôlées.
8. Antécédents d'ataxie.
9. Allergies et effets indésirables des médicaments : Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
10. Événements thromboemboliques nécessitant une anticoagulation thérapeutique. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine ou du facteur Xa), des antiagrégants plaquettaires (par ex. Clopidogrel, aspirine à forte dose) est interdit. Aspirine à faible dose (
11. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique récente (au cours des 3 derniers mois) ou fraction d'éjection ≤ 50 % observée lors de la sélection pour l'étude.
12. Antécédents d'intervalle QTc prolongé (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc> 450 millisecondes à partir d'ECG effectués à au moins 24 heures d'intervalle).
13. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
14. Troubles cardiovasculaires, y compris angine de poitrine instable, arythmies cardiaques cliniquement significatives, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique) dans les 6 mois précédant l'inscription.
15. Infection active nécessitant un traitement systémique intraveineux.
16. Plaie / ulcère / fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant l'inscription.
17. Métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées connues ou épidurale crânienne.
18. Autres tumeurs malignes connues qui nécessitent un traitement systémique.
19. Incapacité à avaler des comprimés intacts.
20. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur-investigateur.