Studie av PAC-1 och Entrectinib för patienter med metastaserande uveal melanom

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat. Patienter måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke för denna prövning.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande uvealt melanom. Staging per AJCC manual edition 8.
4. En eller flera lesioner som skulle kunna mätas noggrant med hjälp av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1 (bilaga 1).

6. Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 14 dagar före registrering.

   • Leukocyter ≥ 2 000 µ/l
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 K/mm3
   • Blodplättar ≥ 100 000/µl
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN
   • Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN
7. Försökspersonerna måste ha tillgång till arkivvävnad (metastaserande sjukdom föredras) eller genomgå en biopsi före behandlingscykel 1 Dag 1 av behandlingen. Försökspersoner som inte har arkivvävnad eller inte kan genomgå en biopsi är inte berättigade till studien.
8. Tidigare behandling är tillåten men måste ha avslutats 21 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas och alla toxiciteter måste vara < grad 2.
9. Palliativ strålning måste ha avslutats 2 veckor innan studieterapin påbörjas.
10. Patient med kända hjärnmetastaser måste ha behandlats minst 2 veckor före inskrivningen, vara asymptomatisk från hjärnmetastaser, stabil på hjärnavbildning och inte få en suprafysiologisk dos av steroider (>10 mg prednison dagligen eller motsvarande).
11. Kvinnor får inte vara gravida eller amma. Alla kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste genomgå ett blodtest av humant koriongonadotropin (hCG) eller ett urin-hCG-test inom 2 veckor före registreringen för att utesluta graviditet.
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda preventivmedel som beskrivs i protokollet från tidpunkten för informerat samtycke, under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Avhållsamhet från heterosexuellt samlag är en acceptabel form av preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens >1 år
13. Manliga patienter som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att använda preventivmedel enligt protokollet från tidpunkten för inledande av studiebehandlingen, under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Avhållsamhet från heterosexuellt samlag är en acceptabel form av preventivmedel.
14. Deltagaren är kapabel att förstå och följa protokollet och har undertecknat ett informerat samtycke.

Exklusions kriterier

1. Perifer sensorisk neuropati Grad ≥ 2 (enligt CTCAE v5.0).
2. Aktiv gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller short gut syndrome) eller andra malabsorptionssyndrom som rimligen skulle påverka läkemedelsabsorptionen.
3. Har känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
4. Har känd aktiv Hepatit B eller C. Aktiv Hepatit B definieras som ett känt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatit C definieras av ett känt positivt Hep C Ab-resultat och kända kvantitativa HCV-RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser. För patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av HBsAg), är patienten endast berättigad om de är negativa för HBV-DNA.
5. Känd interstitiell lungsjukdom, interstitiell fibros eller historia av tyrosinkinasinhibitor-inducerad pneumonit. OBS: Strålningsinducerade lungsjukdomar ingår inte i detta uteslutningskriterium.
6. Anamnes med retinal pigmenterad epitelavlossning, central serös retinopati eller retinal venocklusion i det opåverkade ögat; eller intraokulärt tryck 21 mmHg eller okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck) i det opåverkade ögat.
7. Historik av okontrollerade anfall.
8. Ataxis historia.
9. Allergier och biverkningar: Historik med allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
10. Tromboemboliska händelser som kräver terapeutisk antikoagulering. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (warfarin, direkt trombin eller faktor Xa-hämmare), trombocythämmare (t.ex. Clopidogrel, högdos aspirin) är förbjudet. Lågdos aspirin (
11. Historik med nyligen (inom de senaste 3 månaderna) symtomatisk kongestiv hjärtsvikt eller ejektionsfraktion ≤ 50 % observerad under screening för studien.
12. Historik med förlängt QTc-intervall (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall > 450 millisekunder från EKG utförda med minst 24 timmars mellanrum).
13. Historik med ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. familjehistoria med långt QT-syndrom).
14. Kardiovaskulära störningar inklusive instabil angina pectoris, kliniskt signifikanta hjärtarytmier, hjärtinfarkt eller stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse) inom 6 månader före registrering.
15. Aktiv infektion som kräver intravenös systemisk behandling.
16. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före registrering.
17. Känd okontrollerad, symptomatisk hjärnmetastasering eller kranial epidural sjukdom.
18. Kända ytterligare maligniteter som kräver systemisk behandling.
19. Oförmåga att svälja intakta tabletter.
20. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde in i denna studie eller kan äventyra protokollets mål enligt utredaren och/eller sponsor-utredaren.