Estudio de PAC-1 y Entrectinib para pacientes con melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito para este ensayo.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Melanoma uveal metastásico confirmado histológica o citológicamente. Puesta en escena según la edición 8 del manual AJCC.
4. Una o más lesiones que podrían medirse con precisión utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (Apéndice 1).

6. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los exámenes de laboratorio deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores al registro.

   • Leucocitos ≥ 2.000 µ/l
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 K/mm3
   • Plaquetas ≥ 100.000/µl
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN
   • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 × LSN
7. Los sujetos deben tener tejido de archivo (se prefiere la enfermedad metastásica) disponible o someterse a una biopsia antes del ciclo 1, día 1 de tratamiento. Los sujetos que no tienen tejido de archivo o que no pueden someterse a una biopsia no son elegibles para el estudio.
8. Se permite la terapia previa, pero debe haberse completado 21 días antes del inicio de la terapia del protocolo y todas las toxicidades deben ser < Grado 2.
9. La radiación paliativa debe haberse completado 2 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
10. El paciente con metástasis cerebrales conocidas debe haber sido tratado al menos 2 semanas antes de la inscripción, estar asintomático de metástasis cerebrales, estable en las imágenes cerebrales y no recibir una dosis suprafisiológica de esteroides (>10 mg de prednisona al día o equivalente).
11. Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando. Todas las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben realizarse una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en sangre o una prueba de hCG en orina dentro de las 2 semanas anteriores al registro para descartar un embarazo.
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo desde el momento del consentimiento informado, durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. La abstinencia de relaciones heterosexuales es una forma aceptable de anticoncepción. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante más de 1 año.
13. Los pacientes masculinos que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo desde el momento del inicio del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. La abstinencia de relaciones heterosexuales es una forma aceptable de anticoncepción.
14. El participante es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión

1. Neuropatía sensorial periférica Grado ≥ 2 (según CTCAE v5.0).
2. Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían razonablemente la absorción del fármaco.
3. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
4. Tiene hepatitis B o C activa conocida. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo conocido de HBsAg. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo. Para los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y ausencia de HBsAg), el paciente solo es elegible si es negativo para el ADN del VHB.
5. Enfermedad pulmonar intersticial conocida, fibrosis intersticial o antecedentes de neumonitis inducida por inhibidores de la tirosina quinasa. NOTA: Los trastornos pulmonares inducidos por radiación no están incluidos en este criterio de exclusión.
6. Antecedentes de desprendimiento del epitelio pigmentado de la retina, retinopatía serosa central u oclusión de la vena de la retina en el ojo no afectado; o presión intraocular de 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular) en el ojo no afectado.
7. Antecedentes de convulsiones no controladas.
8. Historia de la ataxia.
9. Alergias y reacciones adversas a medicamentos: Antecedentes de alergia a los componentes del medicamento en estudio.
10. Eventos tromboembólicos que requieren anticoagulación terapéutica. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (warfarina, trombina directa o inhibidores del factor Xa), inhibidores plaquetarios (p. Clopidogrel, dosis altas de aspirina) está prohibido. aspirina en dosis bajas (
11. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática reciente (en los últimos 3 meses) o fracción de eyección ≤ 50 % observada durante la selección para el estudio.
12. Antecedentes de intervalo QTc prolongado (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 450 milisegundos en ECG realizados con al menos 24 horas de diferencia).
13. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado).
14. Trastornos cardiovasculares que incluyen angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico) dentro de los 6 meses anteriores al registro.
15. Infección activa que requiere tratamiento sistémico intravenoso.
16. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores al registro.
17. Metástasis cerebral sintomática no controlada conocida o enfermedad epidural craneal.
18. Neoplasias malignas adicionales conocidas que requieren tratamiento sistémico.
19. Incapacidad para tragar tabletas intactas.
20. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o del patrocinador-investigador.