Studie PAC-1 a Entrectinibu u pacientů s metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně. Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas s touto studií.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický uveální melanom. Staging podle manuálu AJCC vydání 8.
4. Jedna nebo více lézí, které by mohly být přesně změřeny pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (příloha 1).

6. Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 14 dnů před registrací.

   • Leukocyty ≥ 2 000 µ/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 K/mm3
   • Krevní destičky ≥ 100 000/µl
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN
   • Parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 × ULN
7. Subjekty musí mít k dispozici archivní tkáň (preferováno metastatické onemocnění) nebo podstoupit biopsii před 1. cyklem, dnem 1 léčby. Subjekty, které nemají archivní tkáň nebo nemohou podstoupit biopsii, nejsou způsobilé pro studii.
8. Předchozí terapie je povolena, ale musí být dokončena 21 dní před zahájením protokolární terapie a všechny toxicity musí být < stupeň 2.
9. Paliativní ozařování musí být dokončeno 2 týdny před zahájením studijní terapie.
10. Pacient se známými mozkovými metastázami musí být léčen alespoň 2 týdny před zařazením do studie, musí být asymptomatický od mozkových metastáz, stabilní na zobrazení mozku a nesmí dostávat suprafyziologickou dávku steroidů (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent).
11. Ženy nesmí být těhotné ani kojit. Všechny ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít během 2 týdnů před registrací test na lidský choriový gonadotropin (hCG) nebo hCG v moči, aby se vyloučilo těhotenství.
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu, od okamžiku informovaného souhlasu, během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). Abstinence od heterosexuálního styku je přijatelnou formou antikoncepce. Ženy ve fertilním věku jsou ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo neměly menstruaci > 1 rok
13. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu, od okamžiku zahájení studijní léčby, během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). Abstinence od heterosexuálního styku je přijatelnou formou antikoncepce.
14. Účastník je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

1. Periferní senzorická neuropatie Stupeň ≥ 2 (podle CTCAE v5.0).
2. Aktivní gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by přiměřeně ovlivnily absorpci léčiva.
3. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
4. Má známou aktivní hepatitidu B nebo C. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu. U pacientů s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) je pacient vhodný pouze tehdy, pokud je negativní na HBV DNA.
5. Známé intersticiální onemocnění plic, intersticiální fibróza nebo pneumonitida vyvolaná inhibitorem tyrozinkinázy v anamnéze. POZNÁMKA: Poruchy plic vyvolané zářením nejsou zahrnuty do tohoto vylučovacího kritéria.
6. Anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu, centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly v nepostiženém oku; nebo nitrooční tlak 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak) v nepostiženém oku.
7. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů.
8. Historie ataxie.
9. Alergie a nežádoucí reakce na lék: Historie alergie na složky studovaného léku.
10. Tromboembolické příhody vyžadující terapeutickou antikoagulaci. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (warfarin, přímý trombin nebo inhibitory faktoru Xa), inhibitory krevních destiček (např. Clopidogrel, vysoké dávky aspirinu) je zakázán. Nízká dávka aspirinu (
11. Anamnéza nedávného (během posledních 3 měsíců) symptomatického městnavého srdečního selhání nebo ejekční frakce ≤ 50 % pozorovaná během screeningu studie.
12. Anamnéza prodlouženého intervalu QTc (např. opakované prokázání intervalu QTc > 450 milisekund z EKG provedených s odstupem alespoň 24 hodin).
13. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
14. Kardiovaskulární poruchy včetně nestabilní anginy pectoris, klinicky významných srdečních arytmií, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody) během 6 měsíců před registrací.
15. Aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
16. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti do 28 dnů před registrací.
17. Známé nekontrolované, symptomatické mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.
18. Známé další malignity, které vyžadují systémovou léčbu.
19. Neschopnost spolknout neporušené tablety.
20. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný do této studie nebo by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora-zkoušejícího mohly ohrozit cíle protokolu.