Studio di PAC-1 e Entrectinib per pazienti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente. I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per questo studio.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Melanoma uveale metastatico confermato istologicamente o citologicamente. Messa in scena secondo l'edizione 8 del manuale AJCC.
4. Una o più lesioni che potrebbero essere accuratamente misurate utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 (Appendice 1).

6. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione.

   • Leucociti ≥ 2.000 µ/l
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 K/mm3
   • Piastrine ≥ 100.000/µl
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN
   • Tempo parziale di tromboplastina (PTT) < 1,5 × ULN
7. I soggetti devono disporre di tessuto d'archivio (preferibilmente malattia metastatica) o sottoporsi a biopsia prima del ciclo 1, giorno 1 di trattamento. I soggetti che non hanno tessuto d'archivio o che non possono essere sottoposti a biopsia non sono idonei per lo studio.
8. La terapia precedente è consentita ma deve essere stata completata 21 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo e tutte le tossicità devono essere < Grado 2.
9. Le radiazioni palliative devono essere state completate 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
10. Il paziente con metastasi cerebrali note deve essere stato trattato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, essere asintomatico da metastasi cerebrali, stabile all'imaging cerebrale e non ricevere una dose sovrafisiologica di steroidi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente).
11. Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento. Tutte le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test della gonadotropina corionica umana (hCG) nel sangue o un test hCG nelle urine entro 2 settimane prima della registrazione per escludere la gravidanza.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare la contraccezione come indicato nel protocollo dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. L'astinenza dai rapporti eterosessuali è una forma accettabile di contraccezione. Le donne in età fertile sono quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o non sono state prive di mestruazioni > 1 anno
13. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare la contraccezione come delineato nel protocollo dal momento dell'inizio del trattamento in studio, durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. L'astinenza dai rapporti eterosessuali è una forma accettabile di contraccezione.
14. Il partecipante è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione

1. Neuropatia sensoriale periferica Grado ≥ 2 (per CTCAE v5.0).
2. Malattia gastrointestinale attiva (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che avrebbero un ragionevole impatto sull'assorbimento del farmaco.
3. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
4. Ha un'epatite B o C attiva nota. L'epatite B attiva è definita come un risultato HBsAg positivo noto. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per Hep C Ab e da risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test. Per i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg), il paziente è idoneo solo se è negativo per il DNA dell'HBV.
5. Malattia polmonare interstiziale nota, fibrosi interstiziale o storia di polmonite indotta da inibitori della tirosin-chinasi. NOTA: i disturbi polmonari indotti da radiazioni non sono inclusi in questo criterio di esclusione.
6. Anamnesi di distacco epiteliale pigmentato retinico, retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica nell'occhio sano; o pressione intraoculare 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare) nell'occhio sano.
7. Storia di convulsioni incontrollate.
8. Storia di atassia.
9. Allergie e reazioni avverse al farmaco: storia di allergia per studiare i componenti del farmaco.
10. Eventi tromboembolici che richiedono terapia anticoagulante. Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (warfarin, inibitori diretti della trombina o del fattore Xa), inibitori piastrinici (ad es. Clopidogrel, aspirina ad alte dosi) è proibito. Aspirina a basso dosaggio (
11. Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica recente (negli ultimi 3 mesi) o frazione di eiezione ≤ 50% osservata durante lo screening per lo studio.
12. Anamnesi di intervallo QTc prolungato (ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc > 450 millisecondi da ECG eseguiti ad almeno 24 ore di distanza).
13. Storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, storia familiare di sindrome del QT lungo).
14. Disturbi cardiovascolari tra cui angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative, infarto del miocardio o ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico) entro 6 mesi prima della registrazione.
15. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico per via endovenosa.
16. Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della registrazione.
17. Metastasi cerebrali sintomatiche note non controllate o malattia epidurale craniale.
18. Altri tumori maligni noti che richiedono un trattamento sistemico.
19. Incapacità di deglutire le compresse intatte.
20. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor-ricercatore.