Estudo de PAC-1 e Entrectinibe para Pacientes com Melanoma Uveal Metastático

Critério de inclusão

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito para este estudo.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Melanoma uveal metastático confirmado histologicamente ou citologicamente. Estadiamento de acordo com o manual AJCC edição 8.
4. Uma ou mais lesões que podem ser medidas com precisão usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (Apêndice 1).

6. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro.

   • Leucócitos ≥ 2.000 µ/l
   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 K/mm3
   • Plaquetas ≥ 100.000/µl
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min
   • Bilirrubina Total ≤ 1,5 mg/dL
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
   • Fosfatase Alcalina ≤ 2,5 × LSN
   • Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) < 1,5 × LSN
7. Os indivíduos devem ter tecido de arquivo (de preferência doença metastática) disponível ou passar por uma biópsia antes do Ciclo 1, Dia 1 de tratamento. Indivíduos que não possuem tecido de arquivo ou não podem ser submetidos a uma biópsia não são elegíveis para o estudo.
8. A terapia anterior é permitida, mas deve ter sido concluída 21 dias antes do início da terapia de protocolo e todas as toxicidades devem ser < Grau 2.
9. A radiação paliativa deve ter sido concluída 2 semanas antes do início da terapia do estudo.
10. O paciente com metástases cerebrais conhecidas deve ter sido tratado pelo menos 2 semanas antes da inscrição, ser assintomático de metástases cerebrais, estável nas imagens do cérebro e não estar recebendo uma dose suprafisiológica de esteróides (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente).
11. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando. Todas as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem fazer um teste de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no sangue ou teste de hCG na urina dentro de 2 semanas antes do registro para descartar a gravidez.
12. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção conforme descrito no protocolo a partir do momento do consentimento informado, durante o estudo e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. A abstinência de relações sexuais heterossexuais é uma forma aceitável de contracepção. Mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por mais de 1 ano
13. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar contracepção conforme descrito no protocolo desde o início do tratamento do estudo, durante o estudo e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. A abstinência de relações sexuais heterossexuais é uma forma aceitável de contracepção.
14. O participante é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado.

Critério de exclusão

1. Neuropatia sensorial periférica Grau ≥ 2 (por CTCAE v5.0).
2. Doença gastrointestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que possam impactar razoavelmente a absorção do medicamento.
3. Tem história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
4. Tem hepatite B ou C ativa conhecida. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio. Para pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg), o paciente só é elegível se for negativo para DNA de HBV.
5. Doença pulmonar intersticial conhecida, fibrose intersticial ou história de pneumonite induzida por inibidores de tirosina quinase. NOTA: Distúrbios pulmonares induzidos por radiação não estão incluídos neste critério de exclusão.
6. História de descolamento epitelial pigmentado da retina, retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana no olho não afetado; ou pressão intraocular 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independentemente da pressão intraocular) no olho não afetado.
7. Histórico de convulsões descontroladas.
8. História de ataxia.
9. Alergias e reações adversas a medicamentos: História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
10. Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica. A anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (varfarina, trombina direta ou inibidores do fator Xa), inibidores de plaquetas (p. Clopidogrel, aspirina em altas doses) é proibido. Aspirina em baixa dose (
11. História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática recente (nos últimos 3 meses) ou fração de ejeção ≤ 50% observada durante a triagem para o estudo.
12. História de intervalo QTc prolongado (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 450 milissegundos de ECGs realizados com pelo menos 24 horas de intervalo).
13. História de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, história familiar de síndrome do QT longo).
14. Distúrbios cardiovasculares, incluindo angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico) dentro de 6 meses antes do registro.
15. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico intravenoso.
16. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza nos 28 dias anteriores ao registro.
17. Metástase cerebral sintomática e descontrolada conhecida ou doença epidural craniana.
18. Malignidades adicionais conhecidas que requerem tratamento sistêmico.
19. Incapacidade de engolir comprimidos intactos.
20. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada neste estudo ou pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador-investigador.