Studie zu PAC-1 und Entrectinib bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für diese Studie abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Aderhautmelanom. Staging gemäß AJCC-Handbuch Ausgabe 8.
4. Eine oder mehrere Läsionen, die anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 genau gemessen werden konnten.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 (Anhang 1).

6. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

   • Leukozyten ≥ 2.000 µ/l
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 K/mm3
   • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN
   • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN
7. Die Probanden müssen über Archivgewebe (bevorzugt Metastasen) verfügen oder sich vor Zyklus 1 Tag 1 der Behandlung einer Biopsie unterziehen. Probanden, die kein Archivgewebe haben oder sich keiner Biopsie unterziehen können, sind nicht für die Studie geeignet.
8. Eine vorherige Therapie ist zulässig, muss jedoch 21 Tage vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen sein und alle Toxizitäten müssen < Grad 2 sein.
9. Die palliative Bestrahlung muss 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein.
10. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung behandelt worden sein, asymptomatisch von Hirnmetastasen sein, bei der Bildgebung des Gehirns stabil sein und keine supraphysiologische Dosis von Steroiden erhalten (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent).
11. Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einem Bluttest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) oder einem Urin-hCG-Test unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente der im Protokoll beschriebenen Verhütung zustimmen. Der Verzicht auf heterosexuellen Verkehr ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung. Frauen im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder nicht mehr als 1 Jahr frei von Menstruation waren
13. Männliche Patienten, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments / der Studienmedikamente der im Protokoll beschriebenen Verhütung zustimmen. Der Verzicht auf heterosexuellen Verkehr ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung.
14. Der Teilnehmer ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und hat eine Einverständniserklärung unterzeichnet.

Ausschlusskriterien

1. Periphere sensorische Neuropathie Grad ≥ 2 (gemäß CTCAE v5.0).
2. Aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die die Arzneimittelabsorption vernünftigerweise beeinträchtigen würden.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
4. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder C. Aktive Hepatitis B ist definiert als ein bekannter positiver HBsAg-Ergebnis. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen. Bei Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) kommt der Patient nur in Frage, wenn er HBV-DNA-negativ ist.
5. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Fibrose oder Vorgeschichte einer Tyrosinkinase-Inhibitor-induzierten Pneumonitis. HINWEIS: Strahleninduzierte Lungenerkrankungen sind in diesem Ausschlusskriterium nicht enthalten.
6. Vorgeschichte einer pigmentierten Epithelablösung der Netzhaut, einer zentralen serösen Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses im nicht betroffenen Auge; oder Augeninnendruck 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck) im nicht betroffenen Auge.
7. Geschichte von unkontrollierten Anfällen.
8. Geschichte der Ataxie.
9. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile.
10. Thromboembolische Ereignisse, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern. Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (Warfarin, direkte Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren), Thrombozyteninhibitoren (z. Clopidogrel, hochdosiertes Aspirin) ist verboten. Niedrig dosiertes Aspirin (
11. Vorgeschichte einer kürzlichen (innerhalb der letzten 3 Monate) symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz oder Ejektionsfraktion ≤ 50 %, die während des Screenings für die Studie beobachtet wurde.
12. Vorgeschichte mit verlängertem QTc-Intervall (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 Millisekunden aus EKGs, die im Abstand von mindestens 24 Stunden durchgeführt wurden).
13. Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).
14. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich instabiler Angina pectoris, klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
15. Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Behandlung erfordert.
16. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
17. Bekannte unkontrollierte, symptomatische Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung.
18. Bekannte zusätzliche maligne Erkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern.
19. Unfähigkeit, intakte Tabletten zu schlucken.
20. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie einfließen oder die Protokollziele nach Meinung des Prüfarztes und/oder Sponsor-Prüfarztes gefährden könnten.