Undersøgelse af PAC-1 og Entrectinib til patienter med metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat. Patienter skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til dette forsøg.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk uveal melanom. Staging i henhold til AJCC manual udgave 8.
4. En eller flere læsioner, der kunne måles nøjagtigt ved hjælp af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 (bilag 1).

6. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 14 dage før registrering.

   • Leukocytter ≥ 2.000 µ/l
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 K/mm3
   • Blodplader ≥ 100.000/µl
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min
   • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
   • Partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN
7. Forsøgspersoner skal have arkivvæv (metastatisk sygdom foretrækkes) tilgængeligt eller gennemgå en biopsi før cyklus 1, dag 1 af behandlingen. Forsøgspersoner, der ikke har arkivvæv eller ikke kan gennemgå en biopsi, er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
8. Forudgående behandling er tilladt, men skal være afsluttet 21 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, og alle toksiciteter skal være < grad 2.
9. Palliativ stråling skal være afsluttet 2 uger før påbegyndelse af studieterapi.
10. Patient med kendte hjernemetastaser skal have været behandlet mindst 2 uger før indskrivning, være asymptomatisk fra hjernemetastaser, stabil på hjernebilleddannelse og ikke modtage en suprafysiologisk dosis af steroider (>10 mg prednison dagligt eller tilsvarende).
11. Kvinder må ikke være gravide eller amme. Alle kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en blodprøve af humant choriongonadotropin (hCG) eller en urin-hCG-test inden for 2 uger før registrering for at udelukke graviditet.
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge prævention som skitseret i protokollen fra tidspunktet for informeret samtykke, under undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler. Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje er en acceptabel form for prævention. Kvinder i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation >1 år
13. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge prævention som skitseret i protokollen fra tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje er en acceptabel form for prævention.
14. Deltageren er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet et informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier

1. Perifer sensorisk neuropati Grad ≥ 2 (pr. CTCAE v5.0).
2. Aktiv gastrointestinal sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der med rimelighed ville påvirke lægemiddelabsorptionen.
3. Har kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
4. Har kendt aktiv Hepatitis B eller C. Aktiv Hepatitis B defineres som et kendt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet. For patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg), er patienten kun kvalificeret, hvis de er negative for HBV-DNA.
5. Kendt interstitiel lungesygdom, interstitiel fibrose eller historie med tyrosinkinasehæmmer-induceret pneumonitis. BEMÆRK: Strålingsinducerede lungesygdomme er ikke inkluderet i dette eksklusionskriterium.
6. Anamnese med retinal pigmenteret epitelløsning, central serøs retinopati eller retinal veneokklusion i det upåvirkede øje; eller intraokulært tryk 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk) i det upåvirkede øje.
7. Anamnese med ukontrollerede anfald.
8. Historien om ataksi.
9. Allergier og uønskede lægemiddelreaktioner: Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
10. Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulering. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (warfarin, direkte trombin eller faktor Xa-hæmmere), trombocythæmmere (f.eks. Clopidogrel, højdosis aspirin) er forbudt. Lavdosis aspirin (
11. Anamnese med nylig (inden for de seneste 3 måneder) symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller ejektionsfraktion ≤ 50 % observeret under screening for undersøgelsen.
12. Anamnese med forlænget QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 450 millisekunder fra EKG'er udført med mindst 24 timers mellemrum).
13. Anamnese med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. familiehistorie med lang QT-syndrom).
14. Kardiovaskulære lidelser, herunder ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, myokardieinfarkt eller slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse) inden for 6 måneder før registrering.
15. Aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk behandling.
16. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før registrering.
17. Kendt ukontrolleret, symptomatisk hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom.
18. Kendte yderligere maligniteter, som kræver systemisk behandling.
19. Manglende evne til at sluge intakte tabletter.
20. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i denne undersøgelse eller kunne kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor-investigator.