SX-682 et Nivolumab pour le traitement du cancer colorectal à mutation RAS, MSS non résécable ou métastatique, l'essai STOPTRAFFIC-1

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent se faire expliquer la nature de l'étude
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux collections pharmacocinétiques et aux autres exigences de l'étude
• Les sujets doivent fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) signé et daté conformément aux directives réglementaires et institutionnelles pour l'étude et les analyses exploratoires de biomarqueurs (par exemple, CMS4 et autres) sur les tissus d'archives
• Les sujets doivent fournir une autorisation signée et datée de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act)
• L'autorisation ICF et HIPAA doit être obtenue avant d'effectuer toute procédure qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet
• Après avoir signé l'autorisation ICF et HIPAA, les sujets seront évalués pour l'éligibilité à l'étude pendant la période de sélection (pas plus de 28 jours avant l'administration du médicament à l'étude) selon les critères d'inclusion/exclusion suivants ci-dessous
• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement métastatique ou non résécable
• La tumeur est déterminée comme étant mutée par RAS (KRAS ou NRAS) et microsatellite stable/compétente dans la réparation des mésappariements, tel qu'évalué par immunohistochimie (IHC) et/ou réaction en chaîne par polymérase (PCR)/séquençage de nouvelle génération (NGS) dans une amélioration de laboratoire clinique Environnement de la loi (CLIA)
• A reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs pour un CCR non résécable ou métastatique, y compris des schémas thérapeutiques à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan. Les patients qui rechutent dans les 6 mois suivant une chimiothérapie adjuvante composée d'oxaliplatine et d'une fluoropyrimidine verront leur traitement adjuvant compter comme un schéma antérieur
• Pour la cohorte d'expansion, le tissu tumoral primaire de prétraitement (c'est-à-dire, la paraffine archivée intégrée) ou d'un site métastatique non résécable doit être disponible pour les analyses de biomarqueurs. La biopsie doit être excisionnelle ou à l'aiguille centrale. Les aspirations à l'aiguille fine ou d'autres échantillons de cytologie sont insuffisants
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Doit avoir une maladie mesurable avec au moins 1 lésion mesurable unidimensionnelle selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• La radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude
• Numération des globules blancs (WBC)> = 3000 / uL (doit être obtenu dans les 14 jours avant la première dose)
• Neutrophiles> = 1500/uL (doit être obtenu dans les 14 jours précédant la première dose)
• Plaquettes >= 100 000/uL (doit être obtenu dans les 14 jours précédant la première dose)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (peut avoir été transfusée) (doit être obtenue dans les 14 jours précédant la première dose)
• Créatinine = < 1,5 mg/dL (doit être obtenue dans les 14 jours précédant la première dose)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 X limite supérieure de la normale (LSN) pour le sujet sans métastases hépatiques = < 5 X LSN pour les sujets avec métastases hépatiques (doit être obtenu dans les 14 jours précédant la première dose)
• Bilirubine < 1,5 mg/dL (sauf si un diagnostic de syndrome de Gilbert, qui peut avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) (doit être obtenu dans les 14 jours précédant la première dose)
• Rapport international normalisé (INR) ou test du temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (doit être obtenu dans les 14 jours précédant la première dose)
• Temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (doit être obtenu dans les 14 jours précédant la première dose)
• Débit de filtration glomérulaire (GFR) calculé par la formule de Cockcroft-Gault > 60 ml/min
• Espérance de vie >= 12 semaines selon le jugement du médecin traitant
• Réinscription du sujet : cette étude permet la réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec avant le traitement (c'est-à-dire que le sujet n'a pas été traité avec le SX-682). En cas de réinscription, le sujet doit être ré-accepté

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas de preuve de progression pendant au moins 8 semaines après le traitement est terminé et dans les 28 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude. Une IRM n'est pas nécessaire pour exclure des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence pour des doses élevées de corticostéroïdes systémiques qui pourraient entraîner une immunosuppression (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude

• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude. Spécifiquement:

  • Sujets atteints de pneumonie active non infectieuse
  • Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'antécédents de pneumonite nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou intraveineux pour faciliter la prise en charge
  • Sujets atteints d'une maladie cardiaque cliniquement significative qui affecte les activités normales. Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire cliniquement significative comme suit : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral/maladie de l'artère carotide/accident ischémique transitoire (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (Nouveau York Heart Association Classification Class > II) ou arythmie cardiaque grave
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• Sujets atteints d'une affection (y compris une greffe d'organe ou de moelle osseuse) nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux (médicaments non commercialisés pour aucune indication) ou de médicaments à des doses immunosuppressives dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
• Exposition antérieure à tout agent de blocage du point de contrôle immunitaire ou à tout autre agent immunomodulateur utilisé pour le traitement antinéoplasique du mCRC
• Traitement anticancéreux dans les 21 jours précédant le début du traitement d'essai [par exemple, thérapie cytoréductrice, radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative administrée selon une technique normale d'épargne d'organes), immunothérapie ou thérapie par cytokines]
• Chirurgie majeure telle que déterminée par l'investigateur dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai (une biopsie diagnostique préalable est autorisée)
• - Sujets ayant reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
• Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés au soutien de la santé générale ou pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la randomisation/le traitement
• Patients qui prennent un médicament connu pour allonger l'intervalle QT corrigé (QTc) au moins 2 semaines avant le début du médicament à l'essai et pendant le déroulement de l'essai
• Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique (antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] positif et anticorps anti-VHB positif avec réflexe à l'ADN du VHB positif ou anticorps anti-VHB positif seul avec réflexe à l'ADN du VHB positif ou anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C [VHC] avec réflexe à l'ARN du VHC positif)
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
• Tuberculose active (antécédents d'exposition ou antécédents de test de tuberculose positif plus présence de symptômes cliniques, signes physiques ou radiographiques)
• Électrocardiogramme (ECG) démontrant un intervalle QTc> = 470 msec ou patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude (excipients : phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (phtalate d'hypromellose ou HPMCP), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium et dioxyde de silicium)
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Antécédents d'anaphylaxie ou antécédents récents (dans les 5 mois) d'asthme non contrôlé
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser la ou les méthodes de contraception indiquées pendant l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de SX-682 ou de nivolumab. Un WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques
• Les femmes de moins de 62 ans ayant des antécédents de ménopause doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) >= 40 mUI/mL
• Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant l'étude et pendant une période d'au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer et les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception